拉考沙胺與卡馬西平治療成人新診癲癇的有效性和安全性對(duì)比Δ

郭夏青，李郭飛，孫玉華，鄭東琳 （河南大學(xué)淮河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河南 開封 475000）

癲癇是一種由多種病因引起的腦部神經(jīng)元同步異常放電的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常導(dǎo)致患者發(fā)生周期發(fā)作的、不受控制的神經(jīng)元電活動(dòng)，進(jìn)而引發(fā)多種臨床癥狀[1]。癲癇的發(fā)作形式多樣，包括全身抽搐、意識(shí)喪失、行為異常以及感覺、情感、認(rèn)知障礙等[2]。癲癇的治療手段包括藥物和手術(shù)治療等，其中藥物治療是用于控制癲癇發(fā)作的主要方法，以單一藥物治療較為常見[3]，常用抗癲癇藥（anti-epileptic drugs，AEDs）包括苯巴比妥酸類藥物（苯巴比妥、撲米酮等）、鈉通道阻滯劑（卡馬西平、苯妥英鈉等）、鈣通道阻滯劑（加巴噴丁、肌苷、丙戊酸鈉等）以及γ氨基丁酸促進(jìn)劑（地西泮、氯硝西泮等）等[4]。癲癇患者常需接受長(zhǎng)期治療，且相關(guān)藥物的選擇和劑量須隨時(shí)調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)最佳的疾病控制效果[5]。有研究指出，在首次接受適宜的單藥治療后，大部分新診斷患者的病情可得到有效控制，且70%～75%的患者經(jīng)單藥治療后1年內(nèi)未再發(fā)作[6]；但治療若不及時(shí)，約70%的新診癲癇患者會(huì)隨疾病進(jìn)展而出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，并存在較高的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。可見，合理選擇AEDs并盡早進(jìn)行干預(yù)對(duì)于新診癲癇患者的治療和預(yù)后十分重要。

拉考沙胺（lacosamide，LCM）為第三代AEDs，可作用于慢失活鈉通道，延長(zhǎng)其失活狀態(tài)時(shí)間，從而減少神經(jīng)元中異常放電的傳導(dǎo)，達(dá)到抗癲癇的作用。研究指出，LCM可作為新診癲癇患者的有效治療藥物，對(duì)于局灶性癲癇患者的治療效果尤為顯著；此外，LCM不經(jīng)肝臟代謝，不與其他AEDs發(fā)生相互作用，也不會(huì)引發(fā)低鈉血癥（第一、二代AEDs的常見不良反應(yīng)），因此其耐受性和安全性也較好[7]?？R西平（carbamazepine，CAR）為第一代AEDs，是癲癇治療的經(jīng)典藥物。本研究基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，采用回顧性分析方法，以CAR為對(duì)照，初步評(píng)估LCM治療成人新診癲癇患者的效果及安全性，為該類患者治療藥物的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)用藥方案的不同，將2020年9月－2022年6月河南大學(xué)淮河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的成人新診癲癇患者（84例）分為對(duì)照組（40例，接受CAR治療）和觀察組（44例，接受LCM治療）。本研究方案經(jīng)河南大學(xué)淮河醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審批編號(hào)2023224）。

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）符合2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）根據(jù)頭顱CT或磁共振成像結(jié)果，新診斷為局灶性癲癇發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作，但不包括典型或不典型的失神發(fā)作、肌陣攣或失張力發(fā)作；（3）年齡為18～55歲，意識(shí)清醒；（4）無(wú)藥物過(guò)敏史，且未服用過(guò)LCM與CAR。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）合并有心、肝、腎等嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病以及患有免疫和感染相關(guān)性疾病者；（2）有精神障礙病史者；（3）對(duì)LCM或CAR過(guò)敏者；（4）同時(shí)服用其他藥物抗癲癇者；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）存在顱內(nèi)進(jìn)行性疾病者；（7）依從性不良者。

1.2 治療方法

觀察組患者口服拉考沙胺片（江西青峰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193022，規(guī)格100 mg），初始劑量100 mg，每天1次；1周后增加至100 mg，每天2次；基于療效和耐受性，每周增加維持劑量，單次增加50 mg，直至最高推薦日劑量400 mg（即每次200 mg，每天2次）。對(duì)照組患者口服卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022278，規(guī)格100 mg）100 mg，每天1次；基于療效和耐受性，劑量逐漸增至100 mg，每天2次。兩組患者均連續(xù)治療了3個(gè)月。治療過(guò)程中，由與患者同住的家屬監(jiān)督用藥，以保證患者的依從性。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效及癲癇發(fā)作頻率

收集兩組患者治療后第1個(gè)月和第3個(gè)月時(shí)的療效評(píng)估結(jié)果。以治療前3周的平均發(fā)作頻率為基線，根據(jù)治療后第1、3個(gè)月時(shí)的癲癇發(fā)作頻率減少百分比將療效劃分為如下等級(jí)：完全控制，即發(fā)作減少100%；顯效，即發(fā)作減少75%～＜100%；有效，即發(fā)作減少50%～＜75%；無(wú)效，即發(fā)作減少＜50%或發(fā)作次數(shù)較前增多?？傆行剩剑ㄍ耆刂苹颊邤?shù)+顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%[8]。同時(shí)，收集兩組患者治療前以及治療后第1、3個(gè)月時(shí)的癲癇發(fā)作頻率。

1.3.2 血脂水平

收集兩組患者治療前及治療后第3個(gè)月時(shí)的血脂水平檢測(cè)結(jié)果。兩組患者于上述時(shí)間點(diǎn)空腹抽取靜脈血5 mL，將血漿樣品室溫靜置10 min后，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清，檢測(cè)并記錄其中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。所用儀器為日本TOSHIBA公司的TBA-120型全自動(dòng)生化檢測(cè)儀，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自鄭州麥斯凱生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3.3 安全性

收集兩組患者治療期間的不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生情況，包括嗜睡、乏力、頭暈、惡心嘔吐、心悸及煩躁等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)前后測(cè)量數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多次測(cè)量結(jié)果采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料

對(duì)照組患者中，男性20例、女性20例，年齡18～65歲，平均（28.50±9.54）歲；治療前每月發(fā)作頻率為1～8次，平均（6.18±2.21）次。觀察組患者中，男性24例、女性20例，年齡18～67歲，平均（28.51±7.32）歲；治療前每月發(fā)作頻率為1～8次，平均（5.75±3.84）次。兩組患者的年齡、性別以及治療前發(fā)作頻率和發(fā)作類型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的臨床療效比較

治療后第1個(gè)月，對(duì)照組完全控制、顯效、有效、無(wú)效患者分別有3、2、17、18例，總有效率為55.00%；觀察組完全控制、顯效、有效、無(wú)效患者分別有5、10、13、16例，總有效率為63.64%。兩組患者的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.855，P＝0.394）。

治療后第3個(gè)月，對(duì)照組完全控制、顯效、有效、無(wú)效患者分別有3、7、17、13例，總有效率為67.50%；觀察組完全控制、顯效、有效、無(wú)效患者分別有10、18、12、4例，總有效率為90.91%。兩組患者的總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.858，P＝0.003）。

2.3 兩組患者的癲癇發(fā)作頻率比較

治療前，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第1個(gè)月，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率均較治療前顯著減少（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第3個(gè)月，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率亦較治療前顯著減少（P＜0.05），且觀察組顯著少于同期對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間癲癇發(fā)作頻率比較（±s，次/月）

表2 兩組患者不同時(shí)間癲癇發(fā)作頻率比較（±s，次/月）

a：與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組治療后第3個(gè)月3.15±1.42a 2.89±1.45a－2.254 0.008 n 40 44 tP治療前6.18±2.21 5.75±3.84 1.255 0.231治療后第1個(gè)月4.13±2.04a 3.25±2.51a 0.753 0.417

2.4 兩組患者的血脂水平比較

治療前，兩組患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后第3個(gè)月，對(duì)照組患者的TC、TG、LDL-C水平以及觀察組患者的LDL-C水平均較同組治療前顯著升高（P＜0.05）；且觀察組TC、TG、LDL-C水平均顯著低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者的HDL-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間血脂水平比較（±s，mmol/L）

表3 兩組患者不同時(shí)間血脂水平比較（±s，mmol/L）

a：與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組n TC治療前3.15±0.63 3.24±0.56 0.799 0.451治療后3.07±0.87a 2.66±0.32a 2.541 0.015治療后3.96±0.50a 3.55±0.78 4.651＜0.001 TG治療前1.52±0.36 1.38±0.23 0.854 0.356治療后1.65±0.41a 1.32±0.33 5.412＜0.001 LDL-C治療前2.23±0.51 2.35±0.21 0.254 0.795 40 44 tP HDL-C治療前1.20±0.41 1.25±0.33 0.745 0.435治療后1.26±0.33 1.29±0.36 0.545 0.632

2.5 安全性比較

用藥期間，對(duì)照組患者合并頭暈1例、惡心1例、心悸2例、嗜睡3例，AEs發(fā)生率為17.50%；觀察組患者合并頭暈2例、惡心2例、易怒1例、嗜睡2例，AEs發(fā)生率為15.91%。兩組患者的AEs發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.038，P＝0.845）。

3 討論

癲癇發(fā)作的類型和嚴(yán)重程度因人而異，可以是部分性發(fā)作（影響特定身體部位或功能），也可以是全面性發(fā)作（波及整個(gè)大腦）[9]。對(duì)于新診癲癇患者，為保證其治療效果，降低認(rèn)知功能下降、癡呆等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行合理的早期干預(yù)非常重要。

本研究主要比較了LCM與CAR單藥治療成人新診癲癇患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示，治療后第1個(gè)月，兩組患者的總有效率相當(dāng)；治療后第3個(gè)月，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，提示LCM和CAR均能顯著降低成人新診癲癇患者的發(fā)作頻率，且LCM的長(zhǎng)期療效優(yōu)于CAR。癲癇的發(fā)作頻率本質(zhì)上與腦部神經(jīng)元異常放電頻率有關(guān)，LCM之所以有更好的長(zhǎng)期療效，可能與該藥的作用機(jī)制及患者的耐受程度有關(guān)：作為第三代AEDs，與CAR等前幾代AEDs相比，LCM具有AEs發(fā)生率低、致畸率低、可用于孕婦等諸多優(yōu)勢(shì)，且其藥代動(dòng)力學(xué)特征亦明顯更優(yōu)[10]。Baulac等[11]完成的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)大規(guī)模雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于年齡≥16歲的局灶性癲癇患者，LCM具有明顯的控制效果，且不劣于CAR單藥治療；近期研究也顯示，對(duì)于新診癲癇患者而言，LCM的有效性優(yōu)于CAR[12—13]，與本研究結(jié)果相近。

LCM是一種新型N-甲基-D-天冬氨酸受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑，可通過(guò)增強(qiáng)腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸的活性來(lái)抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可作用于慢鈉離子通道、改善其失活狀態(tài)且不影響快鈉離子通道，同時(shí)可選擇性地促進(jìn)電壓門控鈉離子通道的慢失活，從而調(diào)控神經(jīng)元興奮性，降低癲癇發(fā)作頻率[14]。此外，LCM還可通過(guò)降低細(xì)胞膜的興奮性來(lái)終止持續(xù)性放電過(guò)程，對(duì)癲癇患者正常腦功能的影響較小。該藥于2018年在我國(guó)獲批用于成人癲癇的治療，療效確切且安全可靠[15]。CAR為經(jīng)典癲癇治療藥物，主要作用于快速反應(yīng)性和移動(dòng)性鈉通道，通過(guò)阻斷腦內(nèi)鈉通道來(lái)降低神經(jīng)元的興奮性，從而抑制癲癇發(fā)作[16]。本研究的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兩組患者的AEs發(fā)生率相當(dāng)，提示LCM用于成人新診癲癇患者的安全性與CAR相當(dāng)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，經(jīng)CAR治療3個(gè)月后，患者TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著升高；而經(jīng)LCM治療3個(gè)月后，患者LDL-C水平明顯升高，TC、TG水平變化不明顯，且上述指標(biāo)均顯著低于同期對(duì)照組，提示LCM的長(zhǎng)期使用對(duì)患者血脂水平的影響小于CAR。這可能是因?yàn)橄啾扔贑AR，LCM并不會(huì)對(duì)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)產(chǎn)生影響，因此不會(huì)通過(guò)內(nèi)源性代謝途徑影響患者的血脂水平[17]。

綜上所述，LCM和CAR在成人新診癲癇治療中均具有一定效果，均可降低患者的癲癇發(fā)作頻率，且安全性相當(dāng)；同時(shí)，LCM的長(zhǎng)期療效優(yōu)于CAR，對(duì)患者血脂水平的影響小于CAR。但本研究也存在一定的缺陷，如樣本量較小、樣本來(lái)源單一，故結(jié)果可能存在一定偏倚，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。