艾司氯胺酮多模式鎮(zhèn)痛對ICU機械通氣非手術(shù)患者阿片類藥物用量和胃運動功能的影響Δ

隆毅，劉倩，李蕊，吳桂新，何藹婷，蔣正英 （重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400030）

接受機械通氣的重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）患者的胃運動功能障礙發(fā)生率較高，可影響腸內(nèi)營養(yǎng)的實施并促進(jìn)致病菌定植，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，但目前尚缺乏有效的治療措施[1-2]，因此臨床需要密切關(guān)注并盡可能減少導(dǎo)致胃運動功能障礙的因素。接受機械通氣的ICU患者通常使用阿片類藥物來控制疼痛，而阿片類藥物會顯著抑制胃腸運動，進(jìn)而導(dǎo)致胃運動功能障礙[3-4]。目前，聯(lián)用非阿片類藥物、以多模式鎮(zhèn)痛方式來改善鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物用量和胃運動功能障礙的發(fā)生是鎮(zhèn)痛的發(fā)展趨勢[4-5]。但這種鎮(zhèn)痛方式對接受機械通氣的ICU患者胃運動功能的具體影響尚不清楚。

艾司氯胺酮是一種N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑，為氯胺酮的右旋體，具有鎮(zhèn)痛效能強、副作用少的特點。有研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮可減少手術(shù)患者阿片類藥物用量且有助于胃運動功能恢復(fù)，但對非手術(shù)患者阿片類藥物用量和胃腸功能的影響尚不清楚[6-7]。本課題組在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，小劑量艾司氯胺酮可降低ICU機械通氣非手術(shù)患者的阿片類藥物用量。基于此，本研究探討了艾司氯胺酮多模式鎮(zhèn)痛對ICU機械通氣非手術(shù)患者阿片類藥物用量和胃運動功能的影響，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心隨機對照研究。選擇2023年2月1日至7月31日重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的需要鎮(zhèn)痛治療的機械通氣非手術(shù)患者40例，按信封法隨機分為艾司氯胺酮（S-K）組和對照組，每組20例患者。研究方案已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（CZLS2023085-A）。所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡18～80歲；（2）非手術(shù)患者；（3）接受氣管插管機械通氣＜24 h且預(yù)計繼續(xù)機械通氣＞48 h。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）存在使用艾司氯胺酮、舒芬太尼、丙泊酚和咪達(dá)唑侖等藥物禁忌證者；（3）需要深度鎮(zhèn)靜和/或使用肌肉松弛劑者；（4）原發(fā)性顱腦損傷者；（5）失代償性心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)＜30%）、心源性休克和急性心肌梗死者；（6）嚴(yán)重肝腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min或Childpugh C級）者；（7）48 h內(nèi)需要手術(shù)或切開氣管者；（8）因癲癇持續(xù)狀態(tài)或其他疾病需使用氯胺酮或艾司氯胺酮者；（9）有藥物和/或酒精濫用史者；（10）姑息治療或預(yù)期生存時間＜72 h者；（11）正在參加其他藥物臨床試驗或30 d內(nèi)參加了其他臨床試驗者；（12）不需要使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛者；（13）有胃腸道手術(shù)史或合并基礎(chǔ)胃腸道疾病（如腫瘤、機械性腸梗阻、腸穿孔等）者；（14）無法行胃超聲檢查者。

1.3 用藥方法

所有患者均按照《機械通氣臨床應(yīng)用指南（2006）》[8]實施機械通氣并積極治療原發(fā)病。對照組患者靜脈泵注枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格1 mL∶50 μg，國藥準(zhǔn)字H20054171）初始劑量0.3 μg/（kg·h），負(fù)荷劑量0.1～0.5 μg/kg，劑量范圍0.15～0.7 μg/（kg·h），治療過程中將舒芬太尼滴定至能維持鎮(zhèn)痛目標(biāo)的最小劑量；每2～4 h評估一次重癥疼痛觀察工具（critical care pain observation tool，CPOT）評分，使CPOT評分維持≤2分。S-K組患者恒速靜脈輸注鹽酸艾司氯胺酮注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2 mL∶50 mg，國藥準(zhǔn)字H20193336）0.2 mg/（kg·h），并聯(lián)合最小劑量的枸櫞酸舒芬太尼注射液（用法用量同對照組）。S-K組患者需在隨機分組后1 h內(nèi)給藥，給藥后按照圖1所示的算法調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物劑量。隨機分組開始至隨機分組后72 h或脫機（以先到為準(zhǔn)）定義為治療期。S-K組患者艾司氯胺酮用藥至治療期結(jié)束。所有患者的鎮(zhèn)靜治療均遵照指南和相關(guān)流程進(jìn)行[5，9]，丙泊酚為首選鎮(zhèn)靜藥物，咪達(dá)唑侖為備選，目標(biāo)Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分（Richmond agitation-sedation scale，RASS）為－2～1分。對于兩組患者，均不建議出于鎮(zhèn)痛目的使用其他有鎮(zhèn)痛作用的藥物。兩組患者的其他干預(yù)措施（如腸內(nèi)營養(yǎng)、質(zhì)子泵抑制劑的使用等）需遵從相關(guān)指南且兩組間盡量保持一致。

圖1 鎮(zhèn)痛藥物的劑量調(diào)整方法

1.4 觀察指標(biāo)

本研究的觀察指標(biāo)包括：（1）隨機分組后每4 h評估并記錄一次CPOT評分（評分標(biāo)準(zhǔn)見表1）和RASS評分（評分標(biāo)準(zhǔn)見表2），分別評價患者的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，CPOT總分為8分，＞2分為存在疼痛，≤2分為鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)[9]，鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)率＝該組所有患者CPOT評分≤2的次數(shù)/該組所有患者CPOT總評估次數(shù)×100%。參照既往研究，RASS評分＞1分為躁動，－2～1分為淺鎮(zhèn)靜，＜－2分為深鎮(zhèn)靜[10]。（2）治療期內(nèi)兩組患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物使用量。（3）通過改良B超胃竇單切面法評估隨機分組后1、72 h患者的胃運動功能指標(biāo)。將間隔2 min胃竇收縮的次數(shù)定義為胃竇收縮頻率（antral contraction frequency，ACF），測量胃竇最大舒張面積（S舒）和最小收縮面積（S縮），分別按下式計算胃竇變化面積（ΔS）、胃竇收縮幅度（antral contraction amplitude，ACA）和胃竇運動指數(shù)（motility index，MI）：ΔS＝S舒－S縮；ACA＝ΔS/S舒×100%；MI＝ACF×ACA。

表1 CPOT評分標(biāo)準(zhǔn)

表2 RASS評分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 27.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Shapiro-Wilk檢驗數(shù)據(jù)的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon秩和檢驗；組內(nèi)兩兩比較采用單樣本配對t檢驗。計數(shù)資料和分類資料以頻數(shù)、率、百分比表示，采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA） 、急性生理學(xué)和慢性狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的治療期及鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果比較

S-K組患者的治療期為（61.20±16.29）h，對照組患者的治療期為（53.50±17.62）h，兩組患者的治療期長度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.159）。

S-K組患者的鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)率為98.63%，對照組的鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)率為100%，兩組患者的鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.079）。

S-K組患者的RASS評分＜－2、－2～1、＞1分的次數(shù)分別為65、230、2次，對照組患者分別為56、220、1次，兩組患者的RASS評分分布情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.789）。

2.3 兩組患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物使用量比較

S-K組患者治療期內(nèi)舒芬太尼使用量顯著小于對照組（P＜0.05）；兩組患者的丙泊酚和咪達(dá)唑侖使用量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 兩組患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物使用量比較（±s）

表4 兩組患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物使用量比較（±s）

a：與對照組比較，P＜0.05。

組別對照組S-K組n 20 20舒芬太尼/[μg/（kg·h）]0.24±0.08 0.18±0.05a丙泊酚/[mg/（kg·h）]1.13±0.43 0.98±0.46咪達(dá)唑侖/[μg/（kg·h）]0.80±2.01 1.34±3.63

2.4 兩組患者隨機分組后1、72 h的胃運動功能指標(biāo)比較

隨機分組后1 h，兩組患者的ACF、ACA和MI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與隨機分組后1 h比較，S-K組患者隨機分組后72 h的ACF、ACA和MI顯著提高，且均顯著高于對照組（P＜0.05）；而對照組患者的上述指標(biāo)雖有提高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者隨機分組后1、72 h的胃運動功能指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組患者隨機分組后1、72 h的胃運動功能指標(biāo)比較（±s）

a：與同組隨機分組后1 h比較，P＜0.05；b：與對照組同期比較，P＜0.05。

MI 1.58±1.17 2.47±1.20 1.31±0.92 3.78±1.81ab組別對照組n 20 S-K組20時段隨機分組后1 h隨機分組后72 h隨機分組后1 h隨機分組后72 h ACF/（次/2 min）3.17±2.18 3.93±2.20 2.65±1.64 5.87±2.25ab ACA/%47.65±21.44 58.11±13.12 44.86±22.05 67.27±10.59ab

3 討論

多模式鎮(zhèn)痛是通過聯(lián)合使用不同機制的鎮(zhèn)痛藥物以改善鎮(zhèn)痛效果、降低鎮(zhèn)痛藥物劑量和副作用的治療措施[11]。ICU患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的管理重在鎮(zhèn)痛，而采用多模式鎮(zhèn)痛方式，能改善鎮(zhèn)靜效果、減少鎮(zhèn)靜藥物用量及改善患者預(yù)后[5]。艾司氯胺酮為氯胺酮的右旋體，作用機制與氯胺酮相同，主要通過抑制神經(jīng)細(xì)胞N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、麻醉和抗抑郁等作用，已被證明可降低術(shù)后患者阿片類藥物的使用量[6-7]。本研究結(jié)果顯示，對于ICU機械通氣非手術(shù)患者，與單獨使用舒芬太尼的患者相比，舒芬太尼聯(lián)合艾司氯胺酮可在達(dá)到同樣鎮(zhèn)痛效果的情況下，使舒芬太尼的用量降低約25%，且不增加丙泊酚和咪達(dá)唑侖用量。該結(jié)果與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[12-13]。

阿片類藥物是ICU患者的一線鎮(zhèn)痛藥物，該藥可與胃腸道內(nèi)的阿片受體（主要是μ受體）結(jié)合而抑制胃腸道運動，因此存在顯著的胃腸道副作用。一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，與使用芬太尼鎮(zhèn)痛相比，使用氯胺酮鎮(zhèn)痛可改善創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的胃運動功能[14]。但也有研究認(rèn)為，與生理鹽水作為安慰劑相比，氯胺酮本身并沒有改變健康受試者的胃運動功能[15]，也沒有改善脂多糖誘導(dǎo)的非感染性炎癥模型大鼠胃運動功能障礙[16]。改良B超胃竇單切面法可用于床旁評估ICU患者的胃運動功能，ACF和MI可以反映患者的胃運動功能受損情況[17]。本研究中，患者隨機分組后1 h的ACF和MI低于健康受試者[（4.69±0.42）次/2 min和3.49±0.30][17]，提示患者的胃運動功能受損；S-K組患者隨機分組后72 h的ACF、ACA、MI均顯著高于同組隨機分組后1 h及對照組同期，其原因可能為機械通氣當(dāng)日患者病情更重，胃運動功能障礙也更嚴(yán)重，病情好轉(zhuǎn)后胃運動功能有所改善；阿片類藥物的使用雖抑制了胃運動，但聯(lián)合艾司氯胺酮有助于減少阿片類藥物的使用量，從而改善患者的胃運動功能。這提示在臨床實踐中，可通過多模式鎮(zhèn)痛方式來減少患者阿片類藥物的使用量，從而改善胃運動功能。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的治療期長度、鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)率和RASS評分分布情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示兩組患者的起效時間和鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果相當(dāng)。

綜上所述，艾司氯胺酮可在保證鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果的同時，降低ICU機械通氣非手術(shù)患者的阿片類藥物使用量，改善胃運動功能。但本研究存在一定的局限性：（1）本研究不是雙盲研究，雖然測量者和研究者是獨立的，但不能完全避免偏倚；（2）本研究納入的樣本量較小，影響危重患者胃運動功能的因素較多，可能存在因樣本量不足而導(dǎo)致誤差的風(fēng)險；（3）本研究只監(jiān)測了胃運動功能指標(biāo)，未監(jiān)測腸道運動功能指標(biāo)和胃腸道屏障功能指標(biāo)，不能反映舒芬太尼聯(lián)合艾司氯胺酮對危重患者胃腸道功能的整體影響；（4）不同手術(shù)患者疼痛強度和胃運動功能差異較大，為避免偏倚，本研究只納入了ICU機械通氣非手術(shù)患者，因此所得結(jié)論不能類推到所有人群。故本研究所得結(jié)論尚需要大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實。