膿毒癥相關急性腎損傷的研究現況

郭思帥 郭峻氚

[摘要]?膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated?acute?kidney?injury，S-AKI）被認為是膿毒癥的一種極其危險的并發癥，發病率較高，嚴重影響患者的生活質量和生存期。炎癥、凝血功能異常、線粒體自噬等機制均可引起S-AKI，但預測S-AKI的發生較困難，當患者就醫時多數已發展為急性腎損傷。因此，早期識別S-AKI對提供支持性治療和防止惡化至關重要。本文圍繞S-AKI的定義、流行病學、早期預警生物標志物及病理生理機制進行綜述，以期為臨床研究提供參考。

[關鍵詞]?膿毒癥相關急性腎損傷；病理生理機制；生物標志物

[中圖分類號]?R692.5????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.024

膿毒癥是細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應綜合征，其特征是宿主對感染反應失調，導致危及生命的器官功能障礙。急性腎損傷（acute?kidney?injury，AKI）是以腎小球濾過率急劇降低為主要特征的腎臟病變。據統計，膿毒癥占AKI危重患者的45%～70%。盡管膿毒癥是導致AKI的常見因素，但膿毒癥具有復雜而獨特的病理生理機制，使得膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated?acute?kidney?injury，S-AKI）不同于其他AKI。本文對S-AKI的定義、流行病學、生物標志物在危險分層和診治中的作用及病理生理學研究進展作一綜述。

1??S-AKI的定義和流行病學

1.1??定義

S-AKI目前尚無被普遍接受的定義，一般參照第三次膿毒癥和膿毒性休克定義國際共識[1]和改善全球腎臟病預后組織標準[2]定義S-AKI。S-AKI的發生可由感染或宿主對感染反應的直接機制導致，也可由膿毒癥治療中引起不良后果的間接機制導致[3]。

當AKI發生在膿毒癥診斷后的7d內時，應考慮為S-AKI，并可進一步區分為早期（在膿毒癥診斷后48h內發生AKI）或晚期S-AKI（在膿毒癥診斷后48h至7d發生AKI）[3]。區分早期和晚期S-AKI便于有針對性的評估和管理，可改善臨床預后。

1.2??流行病學

S-AKI是膿毒癥患者的常見并發癥，占比高達40%～50%。AKI的發病率以每年2.8%的速度增長。隨著全球老齡化的進展，膿毒癥患者以高齡為主，因此S-AKI患者總數可能呈上升趨勢。一項流行病學調查表明，中國的住院患者中，AKI的檢出率為1%～3%，其中S-AKI占4.9%～6.4%[4]。一項涉及9萬例危重患者的研究發現，重癥監護病房患者中發生S-AKI者占17%，其中有40%是來自社區的急診入院患者，25%來自普通病房[5]。一項多中心隨機對照研究共納入1243例膿毒癥患者，結果顯示7d內有50.4%的病例發生AKI，其中67%的病例為AKI?2期或3期[6]。由于S-AKI缺乏標準化定義，膿毒癥和AKI的標準化命名實施不嚴格，臨床環境的差異性和患者人群的多樣性導致S-AKI檢出率不準確，從而使其流行病學的統計非常困難[3，7]。

2??S-AKI的病理生理

S-AKI的病理生理機制復雜，尚未完全明確。既往理論將S-AKI解釋為總體腎血流量下降和原發或繼發性腎小管上皮細胞壞死。缺血、缺氧性損傷可導致大量的上皮細胞死亡[8]。然而，隨著研究的不斷深入，產生另一種觀點，即S-AKI的發生可不受腎血流量的影響。S-AKI可在高灌注和血流動力學相對穩定的狀況下發生，這表示腎血流量和腎功能之間可能不相匹配[6]。Gomez等[9]研究表明，膿毒癥誘導的AKI雖不排除腎血流量下降，但有時可在腎血流量增加的情況下發生。研究表明，從S-AKI患者活檢或尸檢中得到的資料不足以證明急性腎小管壞死為主要病變，表明腎小管壞死的程度與膿毒癥誘導的AKI的嚴重程度不相匹配[10-11]。由這些觀點產生的矛盾表明，多重病理生理機制可能同時導致膿毒癥患者發生AKI。

2.1??免疫炎癥介導

不同的損傷相關分子模式和病原相關分子模式（如脂多糖、脂磷壁酸和孔蛋白）對模式識別受體如Toll樣受體（Toll-like?receptor，TLR）和Nod樣受體具有親和力，可誘導體液和細胞介導的全身炎癥反應。這種失調的炎癥反應在S-AKI進程中發揮重要作用，TLR是主要的模式識別受體，可通過多種病原相關分子模式分子介導細胞信號級聯[12]。TLR在先天性免疫啟動過程中發揮核心作用，以對抗侵入的微生物。腎小管上皮細胞也表達TLR，尤其是TLR2和TLR4[13]。Wang等[14]證實腎實質中表達的TLR2在誘導炎癥和損傷中起重要作用。

2.2??凝血功能異常

Iba等[15]認為細菌的內毒素和外毒素及單核巨噬細胞上的組織因子表達促進膿毒癥患者的凝血功能異常。膿毒癥患者的凝血反應與炎癥因子密切關聯，促炎細胞因子尤其是白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）的產生破壞血管內皮細胞維持血液流動性的功能，隨著凝血因子Ⅶ的過度釋放與激活，導致纖維蛋白酶原被酶解產生廣泛的纖維蛋白沉積在腎小球毛細血管管腔內，纖維蛋白沉積可通過多種方式損害腎小球、參與炎癥反應，繼而造成腎臟血流動力學不穩定、腎小球濾過率下降而發生急性腎衰竭。研究表明，細胞因子IL-1和TNF-α的存在可顯著削弱蛋白質的合成并阻礙凝血途徑，促進凝塊的產生，進而導致腎小球濾過率下降、血流量減少損害腎臟功能[16-17]。

2.3??線粒體自噬

自噬是一種有效且安全的溶酶體降解途徑，它可去除細胞質中一些成分，包括蛋白質聚集物和細胞器。根據物質的類型和物質進入溶酶體的途徑，自噬可分三類：巨自噬、微自噬和伴侶介導的自噬。巨自噬是自噬的最主要形式。在生理條件下，自噬對維持細胞內穩態至關重要。在病理條件下，自噬作為一種適應性或防御機制來保護細胞動力。線粒體自噬的激活與膿毒癥和S-AKI相關，在膿毒癥中，TLR4介導的炎癥、氧化應激、電子傳遞鏈的改變和線粒體膜去極化是線粒體自噬的有力觸發因素。膿毒癥患者腎小管細胞中的自噬體與嵴損傷的線粒體未見明顯分離，表明此種情況下線粒體自噬被激活[18]。Zhao等[19]研究表明，線粒體自噬促進酰化酶3對膿毒癥并發AKI具有保護作用。然而，這種由代謝下降和能量消耗優先化構成的反應，很可能降低腎小管和腎功能，而不是促進其功能。實際上，在應激狀態下增加或保持腎功能，從長期來看可能是有害的。自噬和腎小管細胞功能的相互作用可隨著時間的變化而變化，最初的保護機制可在亞急性或慢性階段終止，最終對機體產生損害。

3??生物標志物

S-AKI機制復雜，涉及全身和腎臟炎癥、凝血功能異常、線粒體自噬等。因此，早期診斷AKI對膿毒癥患者及時進行臨床干預具有重要意義。目前，血肌酐和尿量是AKI診斷和分期的臨床標準。但血肌酐和尿量的改變相對較晚，且血肌酐和尿量受多種因素的影響，故不能提供AKI預警作用。使用AKI生物標志物更早地識別和分層治療可改善患者預后。

3.1??miR-22-3p

微RNA（microRNA，miRNA）作為內源性非編碼RNA分子，是降解信使RNA或抑制其靶基因翻譯的重要介質。miR-22-3p是S-AKI相關的miRNA之一。與非AKI患者相比，S-AKI患者的miR-22-3p表達降低。Zhang等[20]研究表明，血清和尿miR-22-3p在膿毒癥誘導的AKI患者中降低，可作為預測膿毒癥患者發生AKI的指標之一，此外，該研究還發現miR-22-3p通過靶向凋亡誘導因子線粒體相關因子1參與腎細胞凋亡的調控。Wang等[21]證實第10號染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酶是miR-22-3p的直接靶點，且miR-22-3p下調第10號染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酶以抑制脂多糖誘導的炎癥反應，從而緩解膿毒癥誘導的AKI。

3.2??腎損傷分子-1

腎損傷分子-1（kidney?injury?molecule-1，KIM-1）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外含有免疫球蛋白和黏蛋白結構域；KIM-1也是一種近端腎小管損傷相關蛋白，在腎小管上皮細胞頂端膜上表達，在腎小球、管周間質細胞或髓內細胞中不表達[22]。在腎毒性的研究中發現尿中KIM-1升高的時間早于血尿素氮和血肌酐。KIM-1通常存在于受損的腎小管上皮細胞的去分化和復制過程中[23]。Xie等[24]研究發現，尿KIM-1對S-AKI具有較高的診斷價值，但由于樣本量較少，還需要進行大樣本量的研究以驗證結果。

3.3??單核細胞趨化蛋白-1

單核細胞趨化蛋白-1（monocyte?chemoattractant?protein-1，MCP-1）是由免疫細胞分泌的小分子量信號蛋白。趨化因子有兩個主要亞群（CXC和CC）和兩個小的亞群（CX3C和C），MCP1屬趨化因子CC亞家族，是一種分泌蛋白，其通過與細胞表面受體CCR2的相互作用，特異性吸引血液單核細胞和組織巨噬細胞。腎臟MCP-1的主要來源是腎小管，巨噬細胞在腎小管周圍的積累與腎小管損傷和肌成纖維細胞的積累有關，從而導致腎功能下降[25]。研究發現尿表皮生長因子/MCP-1與糖尿病腎病的發生呈負相關，認為其可能成為治療S-AKI的靶點[26-27]。

3.4??胱抑素C

胱抑素C是一種非糖基化小分子堿性蛋白，屬半胱氨酸蛋白酶抑制劑。它由有核細胞產生，在腎小球自由過濾，大部分通過巨蛋白介導的內吞作用在近端小管重吸收，但不被腎小管分泌[28]。研究表明膿毒癥引起的炎癥反應對7d內血漿胱抑素C水平沒有干擾，說明胱抑素C作為AKI的標志物可能具有一定優勢[29]。Downes等[30]研究表明，與基于肌酐的腎小球濾過率公式相比，基于胱抑素C的腎小球濾過率公式更有助于較好地估計危重兒童的萬古霉素清除率，證明胱抑素C對檢測腎小球濾過率的準確度優于血肌酐。

3.5??組織金屬蛋白酶抑制物2和胰島素樣生長因子結合蛋白7

細胞阻滯作用可阻斷有缺陷的細胞進入G2期，這種機制可阻止細胞的進一步損傷。組織金屬蛋白酶抑制物2（tissue?inhibitor?of?metalloproteinase?2，TIMP2）和胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin-like?growth?factor?binding?protein?7，IGFBP7）由腎小管上皮細胞產生，其作用是調節細胞周期阻滯、細胞凋亡，在細胞周期阻滯中起保護作用，可作為細胞周期阻滯的生物標志物。Cuartero等[31]研究表明，TIMP2和IGFBP7可預測膿毒癥和非膿毒癥危重癥患者的AKI，可有效區分無AKI患者和發生AKI的高風險患者。另一項前瞻性隊列研究表明，TIMP2、IGFBP7和降鈣素原聯合可能是重癥監護病房患者診斷和預測S-AKI生存率、死亡率的有效工具[32]。

4??結語與展望

S-AKI是機體對炎癥及免疫反應失調的結果，是一種復雜的膿毒癥并發癥，生存率較低。目前對S-AKI的病理生理機制仍不明確。但近年來關于S-AKI的研究不斷增加，闡釋了S-AKI機制的變化。同時，S-AKI的生物標志物是近期研究的熱點，但對早期診斷、治療和改善患者生存質量仍然存在不足。還需進一步的研究為S-AKI的診斷和臨床治療提供思路和方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–28）

（修回日期：2024–01–13）

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