周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑阿貝西利在腫瘤治療中的研究進展

陳勇 許正 丁錦華

[摘要]?周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent?kinase，CDK）4和CDK6可促進細胞進入S期，在腫瘤細胞增殖過程中起關鍵作用。阿貝西利作為一種新型的CDK4/6抑制劑，通過抑制CDK4/6的活性有效抑制腫瘤細胞的增殖。將阿貝西利作為一線治療藥物與內分泌治療聯合應用，可顯著改善激素受體陽性晚期乳腺癌患者的預后。隨著臨床研究的不斷進展，阿貝西利在胃癌、肺癌和結直腸癌等多種惡性腫瘤的治療中顯示出令人鼓舞的效果。本文綜述阿貝西利的作用機制及其在不同惡性腫瘤治療中的研究進展，以期提供更深入的認識。

[關鍵詞]?阿貝西利；周期蛋白依賴性激酶4/6；腫瘤

[中圖分類號]?R730.5????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.026

阿貝西利是繼哌柏西利和ribociclib之后，美國食品藥品監督管理局批準上市的第3種新型周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent?kinase，CDK）4/6抑制劑，并于2020年12月獲準進入中國市場[1]。阿貝西利主要通過抑制細胞周期阻斷腫瘤細胞的生長和增殖，從而改善對內分泌治療耐藥的激素受體（hormone?receptor，HR）陽性晚期乳腺癌患者的預后。研究表明阿貝西利聯合內分泌治療不僅可顯著延長晚期乳腺癌患者的無進展生存期（progression?free?survival，PFS），還能改善雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）陰性晚期乳腺癌患者的總生存期[2]。阿貝西利廣泛應用于乳腺癌的治療，且在胃癌、肺癌等其他腫瘤的研究中取得進展。本文對阿貝西利在腫瘤治療中的研究進展進行綜述。

1??阿貝西利在細胞周期中的作用機制

細胞周期包括G0期（靜止期）、G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（細胞分裂期）共5個有序階段，細胞周期的各階段都是高度保守且受調控的。人體中的大多數分化細胞均處于G0期；當受到生長因子或激素等刺激時，處于休眠狀態的細胞開始重新進入細胞周期。G1和G2期是細胞周期的重要調節點，其受多種細胞周期蛋白和CDK的調控，以決定細胞是否進入有絲分裂階段[3]。研究發現，人細胞周期蛋白-CDK網絡包括20多種CDK和30多種細胞周期蛋白[4]。G1期中期受CDK4和CDK6調控，而CDK4和CDK6的催化活性受細胞周期蛋白D1、D2和D3調節[5]。在G1期早期，受有絲分裂信號刺激后，細胞周期蛋白D1、D2和D3結合并激活CDK4和CDK6，隨后該復合物選擇性地磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma?protein，Rb蛋白）并使其失活[6]。Rb蛋白主要通過以下方式限制細胞從G1期進入S期：①結合并阻斷轉錄因子E2F的轉錄激活區域；②招募染色質修飾因子至與E2F結合的啟動子上，從而在此區域強制形成一個抑制性的染色質環境[7-8]。Rb蛋白的高度磷酸化可降低其與E2F結合的親和力，從而限制轉錄抑制作用，并導致E2F釋放，進而增加E2F靶基因細胞周期蛋白E1和細胞周期蛋白E2的轉錄水平。隨后，E型細胞周期蛋白結合并激活CDK2，進而引起Rb蛋白及其他蛋白質的磷酸化，促進細胞周期進入S期[9]。

CDK4/6活性的調節對Rb蛋白的活性至關重要。Rb蛋白的活性受兩類CDK抑制劑的負調控，它們能夠結合CDK的三磷酸腺苷（adenosine?triphosphate，ATP）結合口袋，并抑制下游CDK4/6介導的Rb蛋白磷酸化[10]。第一類是CDK互作蛋白（CDK-interacting?protein，CIP）/激酶抑制蛋白（kinase?inhibition?protein，KIP）家族，包括p21CIP1（CDKN1A）、p27KIP1（CDKN1B）和p57KIP2（CDKN1C）等。第二類是CDK4抑制劑（inhibitor?of?CDK4，INK4）家族，包括p16INK4A（CDKN2A）、p15INK4B（CDKN2B）、p18INK4C（CDKN2C）和p19INK4D（CDKN2D）等。INK4家族與CDK4/6的催化結構域發生特異性相互作用，抑制其與D型細胞周期蛋白結合并抑制其激酶活性；而CIP/KIP家族蛋白能抑制CDK4/6和CDK2復合物，同時也能穩定該復合物并防止細胞周期蛋白降解[11-12]。阿貝西利通過抑制CDK4/6的活性，阻礙細胞從G1期過渡到S期，從而有效遏制腫瘤細胞的生長和增殖。

2??阿貝西利在乳腺癌治療中的進展

MONARCH臨床試驗旨在評估阿貝西利用于早期和晚期乳腺癌患者治療的療效和安全性，包括MONARCH?1、MONARCH?2、MONARCH?3、MONARCH?E和MONARCH?plus。

MONARCH?2是一項全球性的隨機、雙盲Ⅲ期研究，旨在評估阿貝西利或安慰劑聯合氟維司群在HR+、HER2–晚期乳腺癌患者中的療效。截至2017年2月14日，研究顯示與僅接受氟維司群治療的患者相比，接受阿貝西利聯合氟維司群治療患者的PFS顯著延長[13]。在東亞患者亞組分析中觀察到，阿貝西利聯合氟維司群組患者的中位PFS為21.2個月，安慰劑聯合氟維司群組患者的中位PFS為11.6個月[14]。基于上述結果，美國食品藥品監督管理局批準阿貝西利和氟維司群的聯合用藥。截至2019年6月20日，根據MONARCH?2臨床試驗的意向治療人群數據，該聯合療法在改善患者總生存期方面呈現出顯著優勢[15]。Toi等[16]研究發現，阿貝西利組乳腺癌患者在其他方面也顯示出益處，包括化療時間、無化療生存期和第二次疾病進展時間等，且在長期隨訪中未發現新的安全問題。這些發現進一步支持MONARCH?2方案在HR+、HER2–晚期乳腺癌患者中積極效益與風險平衡的觀點。

在MONARCH?3中，對接受阿貝西利或安慰劑聯合非類固醇類芳香化酶抑制劑作為初級治療的絕經后HR+、HER2–晚期乳腺癌患者，阿貝西利可顯著延長患者的PFS。此外，與對照組相比，阿貝西利組患者的客觀緩解率為61%，對照組為46%[17-18]。Goetz等[19]在為期2年的研究中發現，接受阿貝西利聯合非類固醇類芳香化酶抑制劑治療的患者與僅接受非類固醇類芳香化酶抑制劑治療的患者相比，其在全球健康相關生活質量、功能和大多數癥狀等方面均無顯著差異，進一步證實阿貝西利聯合非類固醇類芳香化酶抑制劑治療方案的安全性和有效性。

MONARCH?E研究顯示，接受阿貝西利和內分泌治療的乳腺癌患者在無侵襲性疾病生存和無遠處轉移生存方面均有顯著獲益。值得一提的是，無論是在腫瘤大小還是陽性淋巴結數量亞組中均觀察到一致的治療效果[20-21]。

MONARCH?plus針對中國、巴西、印度和南非的HR+、HER2–絕經后晚期乳腺癌患者開展研究，旨在評估阿貝西利聯合內分泌治療與單獨內分泌治療的療效、安全性和耐受性差異。結果表明，阿貝西利與內分泌治療結合療法在PFS和客觀緩解率等方面均得以改善，且在這些患者中未觀察到新的藥物安全問題[22]。

3??阿貝西利在其他腫瘤治療中的進展

3.1??胃癌

胃癌常發生細胞周期調控紊亂，這使得細胞周期成為極具吸引力的治療靶點之一[23]。CDKN2A/?CDK4/CDK6/CCND1信號軸常受到干擾。研究顯示，35%的胃癌患者出現CDKN2A基因沉默現象，9%的胃癌患者存在CDK6基因擴增，而7%的胃癌患者則存在CCND1基因擴增[24]。這些變化可加速腫瘤細胞從G1期向S期轉變，進而導致細胞發生不受控制的增殖[25-26]。Feng等[27]研究發現，溴結構域蛋白4抑制劑JQ1可增強阿貝西利的抗腫瘤效果，阿貝西利和JQ1的聯合應用可促使胃癌細胞的細胞周期停滯，并通過誘導DNA損傷誘發細胞衰老。這一結論得到大量體外和體內胃癌模型的進一步驗證，具備在臨床試驗中應用的價值。另外，Bae等[23]利用癌癥基因組圖譜中的分子亞型胃癌模型對阿貝西利的療效進行評估。在49個胃癌細胞系中，EB病毒陽性和高度微衛星不穩定類型細胞系顯示出p16基因的甲基化，并對阿貝西利表現出敏感性。此外，基因組穩定型和染色體不穩定型細胞系中的p16基因也經過甲基化，且具有完整的Rb基因，對阿貝西利同樣顯示出類似的效應。這項研究為不同分子亞型的胃癌提供阿貝西利的綜合臨床特征，為評估阿貝西利在胃癌治療中的療效提供臨床試驗基礎。

3.2??肺癌

研究發現，超過90%的肺癌患者存在細胞周期調控異常，這些患者均存在CDK4/6的異常變化[28]。Bouclier等[29]在肺癌患者中的研究證實，CDK4/周期蛋白D水平與KRAS突變之間存在相關性。作為對ATP競爭性抑制劑的一種替代方案，研究人員設計一種裝訂肽，其可迅速進入細胞并抑制肺癌細胞中CDK4的活性。通過對小鼠進行肺部給藥，這種裝訂肽可在原位肺腫瘤中持續存在，且當與阿貝西利聯合給藥時可完全抑制腫瘤的生長。此外，接受酪氨酸激酶抑制劑治療的非小細胞肺癌患者常通過多種復雜機制獲得耐藥性。Liu等[30]首次建立FGF3/FGF4/FGF19/CCND1擴增的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系表現出吉非替尼耐藥。體外和體內研究發現，成纖維細胞生長因子受體拮抗劑LY2874455和阿貝西利對非小細胞肺癌的細胞生長有抑制作用。這些結論為在FGF3/FGF4/FGF19/CCND1擴增的吉非替尼耐藥的腫瘤中通過同時靶向成纖維細胞生長因子受體和CCND1/CDK4的治療提供有力的理論依據。Sun等[31]研究表明，聯合應用阿貝西利和吉瑞替尼可完全抑制肺癌細胞中的蛋白激酶B和Rb信號通路，阻滯G2期，抑制DNA復制，并降低同源重組相關基因的表達水平。

3.3??其他腫瘤

Lee等[32]利用Caco-2和SNU-C4細胞系，在體外和體內模型中證實阿貝西利單藥治療和阿貝西利與BYL719聯合治療在抗腫瘤活性方面的有效性，并確認磷脂酰肌醇3激酶p110α和CDK的雙重抑制作用在人結直腸癌細胞系中表現出協同的抗腫瘤效應。Abutorabi等[33]采用C643和SW1736兩種未分化甲狀腺癌細胞株進行研究，通過細胞增殖實驗和結晶紫染色實驗探究阿貝西利的抗增殖效應。結果顯示，阿貝西利可顯著抑制未分化甲狀腺癌細胞株的細胞增殖，促進細胞凋亡和細胞周期阻滯，且阻止細胞遷移和集落形成。

4??阿貝西利在臨床應用中的安全性

一項多中心研究評估阿貝西利在乳腺癌、非小細胞肺癌及其他腫瘤治療中的安全性，結果顯示，患者出現的最常見的與治療相關的不良事件包括疲勞及與胃腸道、腎臟或造血系統有關的不良反應[34]。另外，阿貝西利作為單一藥物在乳腺癌治療中的安全性也在MONARCH?1中得以評估，患者出現的最常見的與治療相關的不良反應是腹瀉，常發生在治療的第一個周期，但大多數出現腹瀉的患者并不需要調整劑量；其次是疲勞、惡心和食欲減退。有趣的是，盡管MONARCH?1研究中的患者之前接受過多種細胞毒性化療藥物，但阿貝西利的使用與4級中性粒細胞減少癥的高發生率無關。此外，血肌酐升高是最常見的異常實驗室指標，通常發生在治療的第一個療程期間，且在整個給藥期間保持升高和穩定；然而，在短期隨訪中血肌酐有所下降，沒有觀察到血尿素氮的增加[35]。因此，阿貝西利單藥長期使用并不會產生毒性的累積效應，聯合用藥方面的安全性仍待進一步評估。

5??小結與展望

隨著精準醫學的不斷發展，靶向治療作為一種重要的治療策略不斷取得突破。然而，傳統的靶向藥物在長期治療中常出現耐藥性，這限制其臨床應用的效果，因而急需尋找新的治療靶點。阿貝西利作為一種新型的CDK4/6抑制劑已廣泛應用于乳腺癌的治療。近年來，阿貝西利在多種不同惡性腫瘤的治療中展現出極大潛力。諸多研究顯示，阿貝西利與其他靶向藥物、化療藥物或免疫療法的聯合應用可產生協同效應。目前，部分研究仍處于臨床前階段，且藥物毒性尚未得到全面評估，仍需通過進一步的研究全面確證阿貝西利的療效和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–19）

（修回日期：2024–01–17）