基于孕中期臨床資料構建子癇前期疾病預測模型的研究

張翠煥 滿冬梅

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種嚴重的妊娠并發癥[1]。早發型子癇前期（early onset preeclampsia，EOPE）是妊娠34 周以前出現的先兆子癇。PE 是孕期重要的并發癥之一，對孕婦和胎兒都有一定的威脅[2]。因此，在臨床上預測PE 的發生，對孕婦和胎兒的健康有著重要的意義。目前，許多國內外研究者使用機器學習算法對孕期臨床資料進行分析，以建立PE 疾病預測模型[3-4]。因此在探討如何構建子癇前期疾病預測模型方面取得了一定的進展。關于PE 的發生病因及相關機制尚未完全明確，多數認為與胎盤滋養細胞浸潤能力受損、血管內皮細胞功能障礙、凝血系統功能紊亂、脂代謝及肝腎功能異常等密切相關。及早診斷和干預可改善母嬰預后，是近年來產科醫師研究的熱點問題。如何盡早預測、準確識別發病風險對于優化PE 管理，有效降低疾病發病率與死亡率至關重要。國外研究結果表明，子宮內小螺旋動脈重構異常是 EOPE發生的重要原因[5]。但目前仍缺少一種高效的 PE 預測方法。本研究擬采用孕中期臨床資料進行分析，構建預測模型，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月濟寧市第三人民醫院接診的275 例妊娠期孕婦為研究對象。納入標準：（1）妊娠超過20 周出現初發高血壓（收縮壓140 mmHg，舒張壓90 mmHg），并于出生后12 周隨訪。（2）先兆妊娠者。排除標準：（1）多胎妊娠。（2）妊娠前已有心、腦和肝、腎和其他臟器疾病。依據《婦產科學》第8 版《妊娠高血壓病》[6]，選擇105 例PE患者作為子癇前期組。選取170 例與PE組相同妊娠、未發生并發癥的孕婦作為對照組。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本次研究獲得濟寧市第三人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有入選的孕婦都進行了孕前信息的登記，并在妊娠14 ～28 周在濟寧市第三人民醫院進行孕中期的孕婦血清學檢測，收集年齡、孕次、產次、流產、存活子女、是否經產婦、不良孕產史、剖宮產史、身高、孕中期體質量、身體質量指數（body mass index，BMI）、收縮壓、舒張壓、中性粒細胞（neutrophils，NEU）、淋巴細胞計數（lymphocyte，LYM）、醫院感染率（nosocomial infection rate， NIR）、血小板計數（platelet count，PLT）、血小板壓積、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、血紅蛋白計數（hemoglobin，HB）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（International standard ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總蛋白、白蛋白、尿素氮（blood urea nitrogen ，Bun）、 肌酐（creatinine，Cr）、尿蛋白等指標。

1.3 觀察指標

根據2015 版《妊娠期高血壓病診療指南》[7]中關于PE 的界定，即：孕20 周后出現收縮壓＞140 mmhg，或舒張壓＞90 mmHg，同時伴有以下任何一種癥狀：尿液中蛋白質含量＞0.3 g/24 h，尿液中的蛋白質含量＞1+，尿蛋白質含量＜1+。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。對差異有統計學意義的結果納入logistic回歸分析，并繪制Nomogram 圖、受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床信息

經秩和檢驗發現，2組年齡、孕次、產次、流產、存活子女、經產婦、不良孕產史、剖宮產史、身高等差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 子癇前期組與正常對照組孕婦的基本臨床信息

2.2 中期臨床資料

孕中期體質量、BMI、收縮壓、舒張壓、NEU、LYM、HGB、FIB、白蛋白、尿蛋白等指標差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 子癇前期組與正常對照組孕婦孕中期臨床資料 （±s）

表2 子癇前期組與正常對照組孕婦孕中期臨床資料 （±s）

組別總蛋白（g/L）白蛋白（g/L）Bun（mmol/l）Cr（μmol/L）尿蛋白（g/L）正常對照組（n ＝170）64.45±7.1337.70±5.182.91±0.5443.19±2.520.16±0.04子癇前期組（n ＝105）63.83±6.9025.24±5.392.80±0.6043050±2.630.41±0.07 t 值0.70921.7321.7771.11040.430 P 值0.479＜0.0010.0770.268＜0.001組別孕中期體質量（kg） BMI（kg/m2） 收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg） NEU（%） LYM（×109/L）正常對照組（n ＝170）64.25±9.1324.09±1.57112.74±8.3566.38±4.716.05±2.811.59±0.53子癇前期組（n ＝105）70.43±8.8626.83±1.62121.50±7.9173.92±5.346.92±2.701.70±0.46 t 值5.50515.8369.93013.8072.9112.043 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.0040.042組別NIR（×109/L） PLT（×109/L） 血小板壓積（%） MPV（fL）HB（g/L）PT（s）正常對照組（n ＝170）3.93±0.64236.15±37.860.21±0.149.43±2.18114.04±15.8511.6±1.13子癇前期組（n ＝105）3.94±0.59245.06±30.350.23±0.129.60±2.07122.93±14.6011.7±1.65 t 值0.1301.2361.4140.7375.3790.652 P 值0.8970.2170.1580.461＜0.0010.515組別APTT（s）INRFIB（g/L）AST（U/L）ALT（U/L）正常對照組（n ＝170）28.3±5.150.97±0.083.57±0.8214.41±2.2612.33±4.10子癇前期組（n ＝105）28.6±4.970.98±0.093.81±0.8514.09±2.1112.51±3.97 t 值0.4761.0832.6501.3490.411 P 值0.6350.2800.0080.1780.682

2.3 母嬰結局分析

子癇前期組在產后住院、分娩方式、ICU、宮內窘迫、NICU、新生兒體質量、Apgar 評分與正常對照組有統計學意義，且低于正常對照組（P＜ 0.05），見表3。

表3 子癇前期組與正常對照組母嬰結局

2.4 logistic 回歸分析

單因素分析顯示，BMI、INR、FIB、舒張壓是子癇前期高危風險因素，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 子癇前期高危風險因素的單因素logistic 回歸分析

2.5 ROC 曲線及Nomogram 圖

在診斷模型中發現，BMI、FIB、白蛋白、舒張壓能用于診斷子癇前期，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表5、圖1、圖2。

圖1 孕中期子癇前期診斷預測模型（Nomogram 圖）

圖2 孕中期子癇前期診斷預測模型ROC 曲線

表5 子癇前期高危風險因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是指妊娠期間發生的一類高血壓病，目前對其定義沒有過多的爭議[8]。但關于以 HDCP 為基礎的先兆子癇（pre-eclampsia，PE-E）的定義仍有爭議。不論是從病名的演變，還是診斷標準的演變，都說明了人們對PE-E 的理解在不斷深化[9]。隨著流行病學、病理生理、分子生物學等多個方面對該病進行深入的研究。通與 PE 發病關系密切的多種檢測方法層出不窮，但能有效預測 PE發病的卻很少。主要方法有孕早期和中期的各種血清學指標的測定，以及子宮動脈的多普勒檢查，本研究采用孕中期相關資料將其應用于 PE 的預測[10]。然而，目前預測PE 發生的研究相對較少。因此，建立一種基于孕中期臨床資料的PE 預測模型具有重要的臨床意義。該模型可以為醫生提供一個預測工具，幫助醫生及時發現PE 的風險并采取必要的醫療措施，從而降低孕婦和胎兒的風險[11]。醫生可以根據孕婦的相關資料，使用該模型來預測是否有PE 的風險。如果模型預測結果表明孕婦有PE 的風險，醫生可以采取必要的醫療措施，包括定期檢查、藥物治療、嚴密監測等，這些措施可以有效地降低PE 的發生率，保障孕婦和胎兒的健康。

早在19 世紀，人們就已經認識到，孕婦BMI 偏高與妊娠期間的高血壓有關。本研究中，BMI 是PE 發病的一個獨立風險因素，而且在 PE 發病中具有一定的預測作用[12]。但由于沒有對研究對象和種族、社會環境和生活方式的不同進行標準化，使得這些研究的結果產生了一定的偏差，使得其預測效果不夠理想。而BMI 作為一種身體健康的指標，也被證明是PE 發病的一個獨立危險因素。BMI 與PE 的發病率之間存在一定的相關性。一些大型的流行病學調查顯示，BMI增加，PE 的風險也隨之增加。此外，BMI 還與孕期高血壓、胎盤早剝等并發癥的發生有關，這些并發癥與PE 的關系密切。除了BMI 之外，還有一些其他的因素也與PE 的發生有一定的關聯。其中最主要的風險因素是孕婦本身的年齡和孕次。研究發現，年齡≥35歲的孕婦患PE 的風險要比年輕孕婦高出許多。而孕次方面，初孕婦比經產婦更容易患PE。但本次研究中孕次等指標并未對疾病預測有影響，可能與其研究例數少有關。對于已經患有PE 的孕婦，及時治療和管理是非常重要的。一旦出現了相應的癥狀，比如高血壓、蛋白尿等，就需要及時到醫院接受治療。同時，孕婦也需要在醫生的指導下進行適當的飲食調節和生活方式的改善，以減輕病情的發展。

纖維蛋白原是一種凝血因子，當身體內的凝血機制被激活后，就會生成纖維蛋白單體，并能凝聚成纖維蛋白的多聚體，有助于血液凝結，是血液凝固的關鍵。FIB 中的纖維蛋白原濃度，在2 ～4 g/L 范圍內是正常的。纖維蛋白原含量在懷孕晚期或長期服用避孕藥時會增加。FIB 在胚胎植入過程中呈上升趨勢，在妊娠8 周出現高峰，并維持10 d，隨后又快速降低到高峰的10%，18 ～20 周又回落到正常值。有研究表明， PE 孕婦的血清 FIB 水平比正常妊娠的孕婦要高。PE 孕婦在早孕期間，由于子宮螺旋小動脈重構不足，導致胎盤血管受到損傷，胎盤缺氧，子宮與胎盤供血不足，代償性地導致胎滋養層細胞增殖和過度分泌，導致血清 FIB 水平增高。因此胎盤滋養細胞所產生的 FIB 能夠直接反映胎盤功能，而胎盤功能狀況與PE、小于胎齡兒及胎盤早剝等產科并發癥的形成有很大的關聯。ROC 曲線分析顯示FIB 是預測PE 的關鍵因素，提示妊娠中期母體血 FIB 水平對PE 具有一定的預測意義。

白蛋白是普遍存在于胎兒血液中的一種蛋白，能維持血漿膠體滲透壓的恒定，其水平自妊娠早期便開始降低，至妊娠中期降至約35 g/L，后持續此水平直至分娩結束。從理論上講，PE 是由于胎盤局部血管收縮而引起的，因此，PE 是由于胎盤局部血管收縮引起的。在妊娠中期，PE，胎盤功能發生了變化，但是胎盤的結構沒有發生變化，胎盤的血運也無明顯的減少，這是一種代償狀態。在孕婦代謝水平高的情況下，隨著胎盤血流量的減少，孕婦血清白蛋白水平也會隨之下降。但研究發現，妊娠11 ～13 周、19 ～24 周，發生嚴重PE 的孕婦，其白蛋白水平明顯低于正常人群，這可能是因為妊娠11 ～13 周，19 ～24 周發生了螺旋動脈栓塞，蛻膜出血，壞死，造成胎- 母屏障的破壞，從而使孕婦的血清白蛋白水平降低[13]。

目前，妊娠期高血壓疾病的發生發展已引起國內外學者的廣泛關注，其中舒張壓是一種重要預測因素之一。在孕中期，舒張壓作為一種重要的血清學預測指標，可以幫助醫生預測孕婦是否存在高血壓癥狀。高血壓在孕期中極易發生，特別是在孕中期，很多孕婦都會出現較大的血壓波動。而舒張壓的變化情況則可以很好地反映這種血壓波動的情況，因此舒張壓成為孕婦血壓檢查中不可或缺的一項指標。在醫學領域，舒張壓的正常范圍一般為60 ～90 mmhg。如果孕婦的舒張壓超出了正常范圍，則說明她可能已經出現了高血壓的癥狀。對于孕婦來說，高血壓的風險是非常大的，會對孕婦和胎兒的健康造成很大影響，甚至會導致妊娠并發癥的發生。孕婦需要注意保持舒張壓的正常范圍，及時發現和治療高血壓癥狀，保障胎兒的健康。本文采用了對PE 高危因素、孕中期母血清學預測指標，將BMI、FIB、白蛋白、舒張壓作為預測因素發現差異有統計意義，這表明以上幾個指標都可以預測到PE，具有一定的診斷價值。基于這個預測模型，還可以進一步探究PE 疾病的發病機制，為臨床治療提供更加精準和個性化的指導。

綜上所述，孕中期臨床資料包括BMI、FIB、白蛋白、舒張壓等可對子癇前期疾病進行預測，但仍需要加大樣本量，采用更多的前瞻性研究驗證預測的合理性。