醫(yī)院多重耐藥菌的消毒劑抗性研究進(jìn)展及其消毒隔離防控

陶春愛(ài)

多重耐藥菌是造成醫(yī)院感染的重要條件致病菌，對(duì)全球醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)，尤其是低收入和中等收入國(guó)家構(gòu)成嚴(yán)重威脅。為應(yīng)對(duì)醫(yī)院感染，世界衛(wèi)生組織于1986年提出了5項(xiàng)關(guān)鍵措施，包括消毒、隔離、無(wú)菌操作、合理使用抗菌藥物、監(jiān)測(cè)并通過(guò)監(jiān)測(cè)進(jìn)行感染控制的效果評(píng)價(jià)。目前，抗生素耐藥性的速度已經(jīng)超過(guò)了新抗生素的研發(fā)速度，多重耐藥菌持續(xù)上升的抗生素耐藥率，不僅增加患者的痛苦和死亡風(fēng)險(xiǎn)，加重治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還壓縮了臨床抗感染治療抗菌藥物的選擇空間，加大臨床治療的難度；同時(shí)增加了多重耐藥菌傳播、流行和產(chǎn)生變異的機(jī)會(huì)，給醫(yī)院感染防控帶來(lái)嚴(yán)峻的考驗(yàn)[1]。文章對(duì)多重耐藥菌的感染來(lái)源、消毒劑的抗性研究進(jìn)展以及消毒隔離防控措施進(jìn)行綜述，以為多重耐藥菌的醫(yī)院感染防控提供參考。

1 多重耐藥菌的感染來(lái)源

多重耐藥菌（multidrug resistant organisms，MDRO）是指對(duì)臨床使用的3 類或3 類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌，分為多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）、廣泛耐藥（extensively drug-resistant，XDR）和泛耐藥/全耐藥（pandrug-resistant，PDR）。常見(jiàn)的MDROs 主要有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、耐碳青霉烯類病原菌（Carbapenemresistant organism，CRO），如耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）等[2]，多重耐藥菌呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，耐藥問(wèn)題日益突出。在長(zhǎng)期的用藥過(guò)程中細(xì)菌通過(guò)不同機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，如通過(guò)限制或改變細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)、利用分子外排泵排除藥物、酶活性改變、作用靶位的結(jié)構(gòu)改變，甚至通過(guò)質(zhì)粒在同一物種內(nèi)從一個(gè)物種傳播到另一個(gè)物種，以及跨物種傳播等方式保護(hù)自己免受抗菌素的生物效應(yīng)代理[3]。細(xì)菌耐藥性的變化使臨床治療藥效降低，甚至無(wú)藥可用，給患者的健康帶來(lái)嚴(yán)重的威脅。

醫(yī)院內(nèi)多重耐藥菌的感染來(lái)源主要為多重耐藥菌的感染者和攜帶者。通過(guò)診療和護(hù)理過(guò)程中被MDROs 污染的醫(yī)療器械、器具、設(shè)施設(shè)備等環(huán)境和物體表面，以及患者日常生活的接觸進(jìn)行傳播。多重耐藥菌感染患者及定植者是造成傳播的重要來(lái)源，可對(duì)他人造成威脅，或在人體抵抗力下降時(shí)造成感染。最常見(jiàn)的是通過(guò)醫(yī)務(wù)人員的手，以及通過(guò)接觸污染的診療器械及操作、物體表面導(dǎo)致直接或間接接觸傳播；也可因口咽部或呼吸道存在多重耐藥菌的感染源通過(guò)咳嗽、打噴嚏、吸痰、氣管插管或氣管切開(kāi)等操作產(chǎn)生帶有多重耐藥菌的飛沫核，導(dǎo)致飛沫傳播。另外，空調(diào)通過(guò)空氣流動(dòng)帶動(dòng)病原微生物的微粒子進(jìn)行微生物傳播。一項(xiàng)觀察指出，有18.5%的患者在入院早期，發(fā)生了患者與環(huán)境之間的微生物細(xì)菌轉(zhuǎn)移[4]。

多重耐藥菌感染與診療操作有密切聯(lián)系：一項(xiàng)針對(duì)213 例嬰幼兒患兒的研究表明，有22%的病例出現(xiàn)設(shè)備相關(guān)感染，感染類型包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、導(dǎo)管相關(guān)尿路感染和中央導(dǎo)管相關(guān)的血流感染，細(xì)菌種類主要有產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)腸道菌、肺炎克雷伯菌和多重耐藥銅綠假單胞菌[5]。值得一提的是，多重耐藥菌導(dǎo)致的醫(yī)院感染還存在昆蟲(chóng)傳播。一項(xiàng)德國(guó)的研究顯示，在衛(wèi)生條件較差的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，飛蛾在污水系統(tǒng)中繁殖，然后腳上帶著生物膜和耐多藥細(xì)菌進(jìn)入醫(yī)院，沾有細(xì)菌的飛蛾進(jìn)入醫(yī)院的水池、病床、桌子等表面，造成醫(yī)院多重耐藥菌感染暴發(fā)[6]。此外，有不少報(bào)道顯示，醫(yī)院的醫(yī)療污水檢出多重耐藥菌，提示醫(yī)療污水消毒處理的緊迫性和必要性[7-8]。

2 多重耐藥菌的消毒劑抗性

隨著抗生素和化學(xué)消毒劑的頻繁和不規(guī)范使用，部分細(xì)菌對(duì)常用消毒劑產(chǎn)生了抗性，增加了疾病的傳播風(fēng)險(xiǎn)。目前研究提出細(xì)菌通過(guò)形成生物膜、細(xì)胞膜產(chǎn)生阻滯作用、外排泵系統(tǒng)、酶活性降低或失活作用和細(xì)菌靶位改變等方式逃避消毒劑的殺菌或抑菌作用[9]，從而提高了對(duì)消毒劑的耐受性。

細(xì)菌對(duì)消毒劑的持續(xù)暴露，使其對(duì)消毒劑產(chǎn)生適應(yīng)性和耐受性，大大降低消毒劑的殺滅效率，頻繁檢出的多重耐藥菌和多重耐藥基因?qū)θ祟惤】岛蜕鷳B(tài)系統(tǒng)構(gòu)成嚴(yán)重威脅。細(xì)菌可以通過(guò)表達(dá)耐消毒劑基因產(chǎn)生消毒劑抗性，從而介導(dǎo)雙胍類等消毒劑的外排。消毒劑抗性基因根據(jù)其所在的位置可以分為2 類。一類是由染色體介導(dǎo)的，如sucE（c）、emrE、ydgE/ydgF 和mdfA 等。另一類是質(zhì)粒介導(dǎo)，如qac A/B、qac C/D、qac E、qac F、qac G、qac H、qac J、qac Z 和sucE（p）。其中qac 基因?yàn)槌Ｒ?jiàn)的消毒劑抗性基因。細(xì)菌的消毒劑抗性與溫度、pH、暴露時(shí)間、細(xì)菌附著環(huán)境、培養(yǎng)狀態(tài)等環(huán)境因素有關(guān)。在適宜范圍內(nèi)提高溫度可以顯著增加生物膜的厚度和致密性，從而提高對(duì)消毒劑的抗性[10]。生物膜為細(xì)菌接合提供了理想的環(huán)境。同時(shí)，在基因交換過(guò)程中，細(xì)菌排列緊密，更有利于生物膜的形成。生物膜的形成降低了細(xì)菌對(duì)消毒劑的易感性，促進(jìn)細(xì)菌耐藥性的形成。

目前，國(guó)內(nèi)外尚未建立關(guān)于細(xì)菌對(duì)消毒劑的敏感狀態(tài)和抗性的統(tǒng)一檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)有不少關(guān)于醫(yī)院感染多重耐藥菌的消毒劑抗性報(bào)道。一項(xiàng)對(duì)醫(yī)院分離的多重耐藥菌進(jìn)行消毒劑抗性檢測(cè)的報(bào)道表明，銅綠假單胞菌對(duì)84 消毒液有抗性；肺炎克雷伯桿菌對(duì)苯扎溴銨有抗性；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)84 消毒液和苯扎溴銨有抗性[11]。葉慧芬等[12]報(bào)道，對(duì)醫(yī)務(wù)人員和健康體檢人員攜帶金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的qac A/B 和smr 基因進(jìn)行檢測(cè)，2 種細(xì)菌的基因檢出率分別為3.6%～39.0%和6.3%～22.0%。消毒劑抗性檢測(cè)結(jié)果顯示，苯扎溴銨對(duì)攜帶qac A/B 基因的葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌MIC值均＞4 mg/L?？梢?jiàn)，醫(yī)護(hù)人員和健康體檢人員的耐藥菌攜帶情況不容樂(lè)觀，提示應(yīng)加強(qiáng)手衛(wèi)生消毒措施。常用的消毒劑抗性調(diào)查提示，醫(yī)院環(huán)境多重耐藥菌對(duì)除乙醇外的其他消毒劑具有一定抗性。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌菌株對(duì)0.1%新潔爾滅、4%洗必泰、安爾碘Ⅱ型、2%戊二醛、3%雙氧水和2 000 mg/L 含氯消毒劑等消毒劑存在抗性，而75%酒精未發(fā)現(xiàn)抗性[13]。環(huán)境分離出的菌株已經(jīng)對(duì)臨床常用的鄰苯二甲醛、含氯消毒液和碘伏消毒液產(chǎn)生不同程度的抗性[14]。有研究顯示，高濃度和高頻率的消毒加劇了MRSA 的消毒劑抗性[15]。由此可見(jiàn)，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)耐藥菌的情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，適時(shí)調(diào)整消毒方案，做好醫(yī)院環(huán)境清潔消毒。

3 消毒隔離與防控

消毒是切斷傳染病傳播，預(yù)防多重耐藥菌院內(nèi)感染和交叉?zhèn)鞑サ闹匾胧┲?。加?qiáng)環(huán)境衛(wèi)生清潔與消毒和患者的隔離保護(hù)，對(duì)于降低多重耐藥菌的感染有顯著作用[16]。多重耐藥菌的消毒方法與常規(guī)病原菌的消毒方法相似，多數(shù)消毒劑和消毒方法仍對(duì)多重耐藥菌有效。

3.1 醫(yī)院環(huán)境清潔消毒

醫(yī)院是病患聚集之地，人員流動(dòng)大、病原菌種類和濃度也較大，對(duì)醫(yī)院環(huán)境進(jìn)行規(guī)范清潔消毒，能降低多重耐藥菌院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。METHA 等[17]對(duì)醫(yī)院門(mén)診部診療環(huán)境進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在這些環(huán)境中分離出了多重耐藥葡萄球菌、不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯菌屬和大腸埃希菌，提示多重耐藥菌防控的嚴(yán)峻性；因此，需加強(qiáng)門(mén)診診療區(qū)域的消毒管理，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生和工作臺(tái)面的定期清潔消毒，以降低交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)院環(huán)境嚴(yán)格消毒是防止感染擴(kuò)散的重要手段[18]。報(bào)道表明，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)院病房及環(huán)境的終末消毒可有效降低其他住院患者因多重耐藥菌引起感染的風(fēng)險(xiǎn)[19]。一項(xiàng)針對(duì)ICU 的消毒研究表明，便攜式脈沖氙氣紫外線作為人工清潔后的輔助消毒措施，有效降低ICU 內(nèi) MARS 和耐藥不動(dòng)桿菌的傳播風(fēng)險(xiǎn)[20]。高強(qiáng)度紫外線消毒機(jī)器人可在短時(shí)間內(nèi)對(duì)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌和耐金黃色葡萄球菌染菌載玻片達(dá)到良好的消毒效果[21]。另一項(xiàng)研究表明，多重耐藥菌暴露于2 種不同紫外線源產(chǎn)生的紫外線25 次后均未產(chǎn)生紫外線抗性。因此，紫外線消毒不太可能產(chǎn)生耐紫外線的醫(yī)院菌群[22]。

值得一提的是，多重耐藥菌感染患者頻繁接觸的物體表面，如病床、床頭桌、呼叫器、監(jiān)護(hù)儀、輸液泵等，是發(fā)生多重耐藥菌院內(nèi)傳播和感染的重要途徑；此外，還有部分關(guān)鍵區(qū)域往往容易被忽略和難以進(jìn)行消毒，如床墊與枕頭、鍵盤(pán)、隔簾等，而這些物品也是細(xì)菌的藏身之處[23]。陳樂(lè)樂(lè)等[24]通過(guò)分析多重耐藥菌重復(fù)感染患者的防控過(guò)程，發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌感染患者隔離病房?jī)?nèi)環(huán)境物體表面存在一定程度的細(xì)菌污染，最嚴(yán)重的是呼吸機(jī)表面，其次為洗手池和地面。在干凈的醫(yī)院環(huán)境中，鮑曼不動(dòng)桿菌等特定微生物能在環(huán)境中生存數(shù)月。常規(guī)環(huán)境清潔措施已被證明可減少來(lái)自物體表面、水槽和下水道的交叉污染。醫(yī)院常用的環(huán)境消毒劑如含氯消毒劑、二氧化氯，能起到有效的消毒作用。有研究顯示，二氧化氯對(duì)病房環(huán)境多重耐藥菌的消毒效果比常規(guī)含氯消毒劑好[25]。近年來(lái)，消毒濕巾因具有快速清除病原菌、有效去除異味和污漬、使用方便等優(yōu)勢(shì)，在臨床工作中得到廣泛使用。苗勤等[26]對(duì)比研究了含氯消毒液和衛(wèi)生消毒濕巾2 種方法對(duì)消毒床單位物體表面和設(shè)備表面消毒的效果，表明衛(wèi)生消毒濕巾與傳統(tǒng)含氯消毒液擦拭均有較好的消毒效果，但使用衛(wèi)生消毒濕巾更簡(jiǎn)單方便，大大減少工作量，有效避免二次污染情況的發(fā)生。

3.2 強(qiáng)化消毒隔離措施

強(qiáng)化消毒隔離措施是指在常規(guī)護(hù)理過(guò)程中對(duì)隔離進(jìn)行進(jìn)一步明確，實(shí)行針對(duì)性的消毒隔離措施。這種科學(xué)系統(tǒng)的防范對(duì)策，可使患者的臨床治療效果得到顯著性提升。同時(shí)，對(duì)醫(yī)療廢物、生活垃圾等進(jìn)行規(guī)范處置，最大限度降低病原菌的載量，能降低繼發(fā)感染的發(fā)生率。對(duì)患者探視、陪護(hù)家屬采取針對(duì)性的消毒隔離措施，可顯著降低交叉感染的發(fā)生。王傳鵬等[23]報(bào)道了采取多重耐藥集束化干預(yù)措施后，ICU 多重耐藥菌的檢出率下降了41.66%，ICU 的多重耐藥菌醫(yī)院感染例次率由13.70%下降至5.84%。朱林營(yíng)[27]分析強(qiáng)化手術(shù)室消毒隔離對(duì)手術(shù)患者醫(yī)院感染的防控作用，通過(guò)對(duì)醫(yī)院耳鼻喉科手術(shù)室進(jìn)行強(qiáng)化消毒管理，具體為制定更科學(xué)規(guī)范、細(xì)致的管理制度和準(zhǔn)則，提高醫(yī)護(hù)人員衛(wèi)生消毒的意識(shí)，做好手部、器械、手術(shù)室內(nèi)等衛(wèi)生消毒，確保整個(gè)手術(shù)過(guò)程中無(wú)菌操作，并嚴(yán)格按照規(guī)定處理廢棄物。結(jié)果表明，經(jīng)強(qiáng)化消毒隔離后，有效降低了感染的發(fā)生。由此可見(jiàn)，強(qiáng)化消毒隔離措施對(duì)醫(yī)院感染的防控具有積極作用。

3.3 手衛(wèi)生

多重耐藥菌通過(guò)醫(yī)護(hù)人員及陪護(hù)人員的接觸進(jìn)行傳播已引起關(guān)注，手衛(wèi)生是防止感染在患者之間直接傳播和從環(huán)境傳播給患者的有效措施[28]。醫(yī)護(hù)人員工作任務(wù)重，壓力大，在長(zhǎng)期醫(yī)護(hù)工作過(guò)程中，容易降低對(duì)手衛(wèi)生的重視程度，從而減少手衛(wèi)生行為。為提高醫(yī)護(hù)人員的手衛(wèi)生依從性，各醫(yī)院嘗試了多種管理模式。其中一家醫(yī)院通過(guò)實(shí)行手衛(wèi)生管理系統(tǒng)，醫(yī)院ICU 醫(yī)護(hù)人員的洗手正確率由73.3%提高至95.8%，多重耐藥菌感染率由30.11%降至9.23%[29]。才讓草等[30]探討了醫(yī)院對(duì)ICU 醫(yī)護(hù)人員的手衛(wèi)生進(jìn)行細(xì)節(jié)化管理模式的作用效果，得出該管理模式可提高醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生的依從性和洗手的正確率，降低ICU 多重耐藥菌的檢出率。

手衛(wèi)生的依從性受個(gè)人認(rèn)知和意愿、環(huán)境條件和工作強(qiáng)度等復(fù)雜因素影響，手衛(wèi)生質(zhì)量與感染防控關(guān)系密切。醫(yī)院各科室應(yīng)完善和加強(qiáng)監(jiān)督監(jiān)管，加大手衛(wèi)生設(shè)施投入，置備便利的洗手及干手設(shè)備，推廣使用損傷小、效果好的速干手消毒劑，為醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生提供便利，提高手衛(wèi)生積極性，從而改善手衛(wèi)生行為。

綜上所述，在多重耐藥菌感染的防控中，嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生和無(wú)菌操作，加強(qiáng)消毒隔離和耐藥菌的監(jiān)測(cè)，有利于控制多重耐藥菌的發(fā)生。多重耐藥菌的防控需綜合多項(xiàng)措施，在抗菌藥物使用和管理、環(huán)境清潔消毒、消毒方法的規(guī)范使用、診療物品的消毒滅菌、診療操作的規(guī)范性等方面進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)督監(jiān)管；需要多學(xué)科、多部門(mén)共同協(xié)作，發(fā)現(xiàn)并解決實(shí)踐中出現(xiàn)的問(wèn)題，及時(shí)評(píng)價(jià)改進(jìn)效果；加強(qiáng)患者、陪護(hù)人員以及全社會(huì)的健康教育，共同參與多重耐藥菌的防控行動(dòng)。