藥品生產技術轉移中質量管理的探討

潘凱 張久鋒 孫小咪

現階段，我國已經高度強調藥品質量和治療效果的一致性提升，藥品技術轉移得到藥品生產單位和行業監管部門的更多關注，尤其是制定藥品上市許可持有人體系。藥品生產技術轉移，主要是藥品通過實驗室分析開發直到車間生產轉移的全部過程，是藥品生命周期中的關鍵環節和重要節點。針對企業來講，技術轉移是復雜的系統性工程，與多個部門、多種機構甚至是多家企業相關，且涉及大量資金投入、人員投入、資源投入，并不是一朝一夕便可以完成的。怎樣強化藥品生產技術轉移期間的質量管理，不但關聯著藥品生產效率，還關聯著藥品行業的發展趨勢。相關人員應該對藥品生產技術轉移的過程進行規范化整合，分析藥品生產技術轉移相關不確定因素，加強藥品生產技術轉移綜合質量[1]。

1 藥品生產技術轉移基本概述

技術轉移，被理解為藥品生命周期管理的關鍵組成，此過程是藥品生命周期體系中比較關鍵的環節，應備受管理和重視。藥品質量，以設計以及生產過程為主要影響因素，設計關節到生產環節都需要生產技術的強力支撐。藥品生產技術轉移，是實驗室管理的要點；藥品生產技術轉移的科學性，能夠提高藥品生產質量：藥品生產技術轉移期間的藥品質量要足夠穩定和規范。從藥品生產周期的視角進行分析，生產技術轉移階段是對新藥以實驗室研發模式轉移為商業化生產模式，應從根源上加強質量管理。因此技術轉移應結合方案安排知識深厚的工作者實施工作，顧及藥品開發、藥品生產以及藥品質量管理的每一個環節。由此最大化控制技術轉移變更的不確定性，顯著減少變更藥品管理所致的風險，生產高質量藥品。

與商業化進行藥品生產進行比較，藥品生產技術轉移階段藥品生產主要涉及的特點如下：首先，藥品生產技術轉移的過程體現非商業，藥品生產批量沒有被充分明確，還應該結合生產具體情況對藥品生產工藝進行確切研究。與商業形式互相關聯，藥品生產技術轉移呈現顯著不確定特征，現有藥品生產質量管理規范（GOOD MANUFACTURING PRACTICES，GMP）是滿足批量生產需求，內在工藝參數與質量管理點都能夠被檢驗；其次，商業生產模式成功概率較生產技術轉移低，不可預見性比較明顯[2]。早期研究過程沒有全方位凸顯藥品生產技術轉移要點，出現變更的可能性較高，轉移階段工藝檢驗會呈現偏差現象，不能規避工藝自身情況，所以要整合工藝流程；最后，藥品生產技術轉移應關注項目研發到落地的全部環節，針對性開展質量管理項目，結合變更程序完善生產技術轉移的控制點內容，動態調查和記錄。此階段的發展和商業化生產之間有一定不同，要更多強調藥品技術轉移的規范化運作。

2 藥品生產技術轉移質量管理相關問題

縱觀藥品生產技術質量管理的實際情況，部分制藥企業并沒有全方位意識到藥品生產技術轉移的變更管理重要性，甚至體現出盲目化監管的局面。在藥品生產技術轉移凸顯異常情況，生產車間和藥品技術單位的工作者會針對性調整技術轉移計劃，然而由于制藥企業沒有規范化進行生產技術轉移變更方案調整，以商業化的變更GMP 管理工具應用表現為不合理現象，引出變更處理效率不高，沒能全面反饋給對應工作者，變更的關鍵內容沒有被完整化記錄，降低生產技術轉移的有效性[3]。所以要把生產技術轉移項目進行科學管理，增加質量管理力度。以項目多個階段為基礎點加以分類，第1 種情況是項目實施過程有調研不夠深入的情況，造成產品質量以及標準差別逐步增大；第2 種情況是明確項目方案的過程，缺少科學性評估干預，應急預案的建立質量不強；第3 種情況是項目實施結論，計劃變更的調整有一定隨意性，沒有真正和項目溝通方案互相匹配，無法從根本上處理實際的問題；第4 種情況是項目完成缺少深層原因的廣泛研究，對于生產工藝質量管理指導的意義難以保障。

3 藥品生產技術轉移的質量管理有效措施

3.1 規范管理人員與設備設施

在生產技術轉移的實踐中，人員管理是一個重要內容。從藥品生產技術轉移的形式進行研究，第1 種形式是企業自主研發，第2 種形式是申請人與合同生產機構互相交流落實生產。前者更多表現為申請者屬于生產企業的研發人員，生產上市藥品的過程中，要體現出技術轉移的作用，企業藥品生產質量管理的機制應該得以構建，充分實現研究開發和技術轉移。因為藥品生產技術轉移體現出一定不確定性，在生產設備和環境有所變化的過程中，很容易有偏差問題[4]。后者是通過委托生產機構進行藥品生產的過程，由于場地以及人員存在差異性，申請者和受托方都要進行書面協議的簽署，并且明確雙方人員的職責權限，以免有職責分配不夠清晰的問題。在設備設施的規范管理中，相關人員應該在項目實施之前，準備好可以供藥品生產的廠房，檢驗設施設備性能，促進生產項目能夠大批量運作。通常而言，藥品生產技術轉移應基于商業化的視角融入生產體系內，變更結束的生產批量會顯著增大，每一個專業工作者都要動態評估變更方案的可靠性和可行性，尤其是思考產品質量是否會受到影響。在此階段還應進行設施設備的管理、空調潔凈管理，還應該了解清場清潔諸多要點，思考共線生產造成的標準體系不規范問題。形成完整的設施設備管理機制，過程性開展風險評估，以免存在交叉污染的現象，特殊的如果設備必須滿足專用生產條件，要保障專用性。對于不能回避共線生產的情況，藥物及時評估產品的藥理活性和致敏性，梳理清潔操作流程，以清潔驗證的模式評估藥品生產技術轉移需要使用設備設施的性能，設定清潔管理方案尤為必要，影響到轉移結果是否真正與標準要求相匹配。

3.2 科學管理物料和生產過程

實際的藥品生產技術轉移，要合理進行物料選取，需要結合科學管理的理念保存和使用物料，創設采購、檢驗和放行一體化的管理體系，尤其是相同類型物料在轉移之前以及轉移之后出現生產廠家變更的情況，要密切結合管理流程，落實質量考察。以控制不相同物料有混合或者差錯的問題，應該完善物流編碼管理環節，任何物料都應該添加對應代碼，結合物料的名稱信息和代碼信息完成定位管理。藥品生產技術轉移，一旦涉及中間體的存在，便應該圍繞物料名稱和代碼梳理生產現場的信息，規范化管理物料數據，作用在原有包裝材料保存和發放的實踐中[5]。藥品生產技術的轉移，中間體應創設臺賬管理環節，準確進行取樣和檢查。并且工作者要思考藥品生產技術轉移的工藝檢驗環節，原有材料配方用量并沒有科學明確時，企業依舊要開展針對性的物料質量檢驗。和商業化生產互相關聯，準確落實物料平衡管理。另外是生產管理，藥品生產轉移應明確最終目標，也就是檢驗支付轉移的可操作性，提高生產質量。生產實踐中，需要組織相關人員加入培訓，在滿足培訓標準的前提下上崗實踐，體現操作過程的正確性和規范性。操作涉及對應的規程，每一項操作環節都要避免產生污染的情況，尤其是一旦發生變更問題，應該在滿足變更條件的情況下規避偏差現象，降低生產操作的失誤。藥品生產技術轉移，相關人員還要分析產品工藝參數，確切監督和管理產品質量，通常而言藥品生產技術轉移階段，生產方要多次檢驗相同類型產品，直接統計產品工藝參數，了解轉移結束后受托生產方的工藝是否可靠，提高藥品生產的質量。深層次分析藥品的生產屬性，保障工藝參數能夠達到規定范圍，完善工藝規程的結構體系，以免由于生產工作者變化造成產品質量不同[6]。促進藥品生產的順利進展，每一個人員之間都要及時溝通和交流，對關鍵的工藝參數進行全方位規劃，推動藥品生產技術的高質量轉移。

3.3 有效進行質量控制

質量控制是藥品生產技術轉移管理的關鍵點，需要結合藥品生產制造的每一個環節，明確生產工序。在出現中間產品之后，建立與此相關的產品質量標準，對內在的產品進行抽樣檢查，分析中間產品的質量，若存在質量問題，應該規范化處理和解決。并且留樣管理中間產品，動態分析這些產品在保存中是否有質量問題，便于后續的生產與實踐。留樣數量要滿足3 倍的檢驗用量，結合GMP 管理原則選取最小包裝，在包裝規格指數比較大的情況，要換取小規格的包裝模式。然而藥品生產技術轉移階段，一旦有包裝規格更換的形式，便需要對最小包裝進行留樣管理[7]。中間產品的留樣管理上，應該在藥品注冊申請得到批準的情況下保存一定時間。藥品生產技術轉移，相關人員還應該穩定性考察，結合商業化產品基本屬性，考察的項目應該動態凸顯產品質量，尤其是藥品的包裝和藥品的保存條件。

3.4 合理轉移分析方法

要想提高藥品生產技術轉移的效率，要合理轉移分析方法相關的轉移過程涵蓋藥品檢驗、清潔研究等多個項目。現階段在科學技術日益進展的背景下，全新的藥品研究方法已經得到發展，嚴格要求了藥品生產現場檢驗的質量[8]。為此要加大力度進行藥品生產檢驗，轉移方法運用之前，技術轉移項目組每個人員都要設定藥品檢驗的方案，保障藥品生產的質量達到規定標準。轉移之前還應該分析數據變化的可控范圍，不要有分析方法轉移大于標準規定的情況，保障藥品生產技術轉移的過程得到有效調節[9]。除此之外，相關人員還應該及時構建監管機制，按照動態監管的思路進行質量管理，出臺藥品生產技術轉移的監管標準，圍繞藥品生命周期的環節，把生產技術轉移效果和商業化的GMP 管理效果進行比較，研究藥品生產技術轉移是否有偏差的可能性[10]。加大力度進行監督管理，以免有生產因素造成藥品安全管理質量不佳的現象出現，及時革新藥品生產技術轉移思路，把監督管理和指導密切融合[11]。轉移方和接收方要深入分析法律機制，判斷兩者在生產技術轉移擁有的權利以及義務，學會利用法律的約束促進藥品安全生產，滿足法律法規的檢驗標準。全方位體現藥品生產技術轉移的監督職能，相關人員要結合檢查情況進行針對性分析，特別是轉移生產方案和生產工序，確切進行實驗室的準備[12]。藥品生產技術轉移的生產檢查，研究設備設施和包裝入庫等多個環節，為企業的權益保障提供支持條件[13]。還應該充分研究藥品生產的數據和信息變化，使得藥品技術能夠順利生產和運行，提高管理的綜合效率。

綜上所述，國內外藥品轉移技術已經得到諸多人員關注，需要參考的技術轉移案例數量逐步增加。在我國仿制藥以及治療效果一致化發展、國家總體采購等政策逐步實施的過程中，藥品生產技術轉移活動能夠在今后頻繁化實踐，質量管理必要性越來越凸顯出來。針對藥品生產技術轉移過程，本質上是多個專業以及多個部門一共評估實踐的體現，并不能在短時間完成。制藥單位要創設藥品生產技術轉移的管理計劃，避免在技術轉移中出現問題。高質量的技術轉移活動能夠在一定程度上控制成本，減小投放市場平均時間，降低重復勞動。主動促進藥品生產技術轉移，強化質量管理，不僅可以加強制藥單位的綜合管理質量，還可以提升操作者的素質和能力，延伸工作者知識視野，從而在根源上提升藥品管理水平。