連花清瘟膠囊（顆粒）聯合西醫常規療法治療新型冠狀病毒肺炎的網狀Meta 分析及藥物經濟學評價

曹世歡 梁婉嫻 張麗寧 劉 霞 劉春暉 王 萍*

新型冠狀病毒肺炎是感染新型冠狀病毒導致的急性、強傳染性的呼吸系統疾病，以飛沫傳播和接觸傳播為主要傳播途徑。感染該病毒可能會引發肺部炎癥，若不及時治療可能會發展為全身炎癥因子風暴，導致多系統器官功能衰竭或死亡。據估計，新型冠狀病毒肺炎帶來的負面影響明顯大于2003 年非典型性肺炎（severe acute respiratory syndrome, SARS）的負面影響[1]。截至2023 年3 月，世界衛生組織（WHO）的公共數據顯示，全球已有6 億多人感染新型冠狀病毒，600 多萬人已確認死亡。

自新型冠狀病毒肺炎疫情暴發以來，世界各國科學家都在努力尋找有效的治療藥物，但針對新型冠狀病毒肺炎的藥物開發遇到了瓶頸。據報道，許多抗病毒療法對新型冠狀病毒肺炎住院患者的效果有限[2]。中醫藥具有多靶點、多途徑的特點，在調節炎癥因子和免疫功能方面有確切療效和明顯優勢[3-4]。目前，中醫藥治療新型冠狀病毒肺炎的有效性和安全性已有相關的系統評價和Meta 分析發表，但尚缺乏經濟學證據[5-7]。我國中醫藥抗疫實踐中總結篩選了“三藥三方”，包括金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液以及清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方。其中，血必凈注射液主要用于重型和危重型患者。因此，本文選取金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方進行評價。本研究通過網狀Meta 分析比較5 種中成藥/湯劑聯合西醫常規療法治療新型冠狀病毒肺炎的有效性和安全性，并用成本-效果分析法進行藥物經濟學評價，為臨床決策者提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 網狀Meta 分析

1.1.1 文獻檢索策略 中文檢索詞包括：“連花清瘟”“金花清感”“化濕敗毒”“宣肺敗毒”“清肺排毒”“新冠肺炎”“新型冠狀病毒肺炎”“冠狀病毒肺炎”；英文檢索詞包括：“Lianhua Qingwen”“Jinhua Qinggan”“Huashi Baidu”“Xuanfei Baidu”“Qingfei Paidu”“COVID-19”等。在Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻服務系統檢索。檢索時限為建庫至2022 年9 月30 日。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：1）研究設計為隨機對照試驗（RCT）；2）研究對象為新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型及重型患者；3）干預措施為連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒、化濕敗毒顆粒、宣肺敗毒湯、清肺排毒湯分別聯合西醫常規治療；4）對照措施為西醫常規治療，主要包括抗病毒治療（干擾素、阿比多爾、利托那韋等）、抗感染治療（糖皮質激素）、免疫調節、氧療、對癥支持等；5）結局指標包括咳嗽消失率、總有效率、核酸轉陰率、CT有效率、不良反應發生率。

排除標準：1）研究對象包含新型冠狀病毒肺炎危重型患者；2）數據不明確、數據重復利用或重復發表的文獻；3）研究總例數小于15 例，研究時限大于20 d 的異質性較大文獻；4）無法獲取全文的文獻。

1.1.3 文獻篩選與數據提取 將檢索到的文獻導入EndNote 文獻管理軟件中，剔除重復文獻后，由兩位研究人員獨立閱讀文章標題和摘要，排除明顯不相關的文獻；保留的文獻下載全文，由兩位研究人員根據納排標準確定最終納入研究的文獻，若存在分歧則征求第三方意見。最終納入的文獻利用Excel表進行資料提取，內容主要包括：1）納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表年份、研究疾病、樣本量；2）研究設計類型及質量評價的關鍵要素：基線是否可比、分組方法、是否采用盲法及相應介紹、失訪或退出的理由及數量；3）干預措施的詳細描述、療程；4）結局指標：咳嗽消失率、總有效率、核酸轉陰率、CT 有效率、不良反應發生率。

1.1.4 文獻質量評價 納入文獻的偏倚風險按照Cochrane 協作組織提供的風險偏倚評估工具RoB 2.0（Risk of Bias 2.0）進行評價，由兩位研究人員進行獨立評價，若有意見分歧可通過討論判定。

1.1.5 統計學分析 本研究使用R軟件，采用貝葉斯框架進行網狀Meta 分析，計數資料采用相對危險度（relative risk, RR）作為效應分析統計量，各效應量均提供其95%置信區間（95%CI）。統計學異質性以I2值作為效應指標，當I2≤50%采用固定效應模型；當I2＞50%，采用隨機效應模型并通過敏感性分析探討異質性來源。

1.2 藥物經濟學評價

1.2.1 研究角度 醫療系統角度。

1.2.2 模型結構 本研究采用決策樹模型進行成本-效果分析，主要評價7 d 短期的成本-效果。以咳嗽消失率為主要研究指標，對報告5～7 d 咳嗽消失率的中成藥/湯劑聯合西醫常規治療與西醫常規治療對比研究進行經濟學評價。

1.2.3 成本與效果 本研究角度為醫療系統角度，考慮醫療干預帶來的醫療資源消耗，及其帶給患者的收益。成本的計算只考慮直接醫療成本，不包括直接非醫療成本、間接成本、隱性成本。直接成本中常規治療主要包含檢查費、化驗費、藥費、不良反應治療費等，假設檢查費、化驗費等可相互抵消，所有納入文獻未報告嚴重不良反應，不良反應治療費不進行計算，所以只考慮藥品費用的差異。根據日均藥品費用和藥品使用的療程天數對療程治療成本進行估算，即療程治療成本=療程用藥天數×日均藥品費用，連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒及宣肺敗毒湯等說明書中療程天數分別為7～10 d、5～7 d、7～14 d。由于納入患者主要為輕型、普通型，治療周期主要在7 d 左右，所以假設本研究經濟學評價療程天數為7 d。日均藥品費用根據藥品說明書中用法用量與藥智數據庫提供的藥品單位制劑中標均價進行計算，由于連花清瘟的劑型有膠囊和顆粒，所以選用單價及療程費用較高的顆粒劑型計算療程費用，為了減少差異，其他中成藥均以顆粒劑型計算費用。

有研究報道了新型冠狀病毒肺炎輕癥患者發生的排名前5 位中醫癥狀中，咳嗽癥狀占比排第一[8]，說明咳嗽是患者最主要發生的癥狀之一，因此本研究主要以咳嗽消失率為效果指標，比較不同治療方案的經濟性。將各組治療方案按照咳嗽消失率進行排序，計算相鄰兩組方案的增量效果，將增量成本與增量效果相比，獲得兩組方案之間的增量成本-效果比（即ICER 值）。

1.2.4 敏感性分析

1.2.4.1 單因素敏感性分析 本研究單因素敏感性分析參數包括價格、療程天數、咳嗽消失率等，單因素敏感性分析的結果以旋風圖展示。

1.2.4.2 概率敏感性分析 本研究將采用軟件TreeAge Pro 2019，通過Monte Carlo 模擬來實現概率敏感性分析。模型的不確定性參數包括成本，研究藥和對照藥的效果。假設成本、療程天數符合Gamma分布，咳嗽消失率符合Beta 分布，進行1 000 次蒙特卡洛模擬，驗證不同概率下的結果差異，并使用成本-效果可接受曲線展示概率敏感性分析結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

2.1.1 文獻納入情況 初步檢索獲得2 472 篇文獻，經過篩選，最終納入RCT文獻11篇[9-19]，共納入1 735例患者。其中連花清瘟膠囊（顆粒）文獻5 篇[9-13]、金花清感顆粒文獻2 篇[14-15]、化濕敗毒顆粒文獻2篇[16-17]、宣肺敗毒湯文獻1 篇[18]、清肺排毒湯1 篇[19]。文獻篩選流程見圖1。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程

2.1.2 文獻質量評估 本研究對所有符合納入標準的11 篇文獻進行偏倚風險評價，結果顯示，只有2 篇研究[18-19]未明確提及使用的隨機方法，其他研究明確了隨機化方法，4 篇[15-18]有較高風險；有2 篇研究[15,17]明確未使用盲法及分配隱藏，其他文獻未明確提及；在結局的測量和報告上，1 篇[17]低風險，其他文獻為不清楚風險。評價結果顯示文獻質量總體偏低。見圖2。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占比例

2.2 網狀Meta 分析

2.2.1 咳嗽消失率 納入的11 項研究中，共有4 項研究報告了咳嗽消失率，其中3 項研究[10,14,18]報告了5～7 d 的咳嗽消失率。以西醫常規治療為橋梁進行分析，結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒、宣肺敗毒湯聯合組分別與西醫常規治療比較[RR=3.14，95%CI（0.70～16.73）]、[RR=1.59，95%CI（0.42～6.17）]、[RR=1.99，95%CI（0.51～8.32）]（圖3），單組率為32%（16%，49%）。不同干預措施的優選概率排名曲線（SUCRA）指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組（81%）＞宣肺敗毒湯聯合組（60%）＞金花清感顆粒聯合組（47%）＞西醫常規治療組（12%）。

圖3 咳嗽消失率森林圖

2.2.2 總有效率 納入的11 項研究中，共有3 項研究[11-12,19]報告了總有效率，以西醫常規治療為橋梁進行分析，結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組和清肺排毒湯聯合組分別與西醫常規治療比較[RR=1.19，95%CI（0.98～1.45）]、[RR=1.09，95%CI（0.84～1.42）]（圖4），單組率為79%（64%，94%）。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組（86%）＞清肺排毒湯聯合組（54%）＞西醫常規治療組（10%）。

圖4 總有效率森林圖

2.2.3 核酸轉陰率 納入的11 項研究中，共有3 項研究[13,15,17]報告了核酸轉陰率，以西醫常規治療為橋梁進行分析，結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒及化濕敗毒顆粒聯合組分別與西醫常規治療比較[RR=1.08，95%CI（0.56～2.08）]、[RR=0.93，95%CI（0.07～29.35）]、[RR=0.88，95%CI（0.46～1.71）]（圖5），單組率為56%（16%，97%）。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組（64%）＞西醫常規治療組（53%）＞金花清感顆粒聯合組（48%）＞化濕敗毒顆粒聯合組（35%）。

圖5 核酸轉陰率森林圖

2.2.4 CT 有效率 納入的11 項研究中，共有5 項研究[10,12-13,17,19]報告了CT 有效率，其CT 有效率的判定標準并不一致，可能會影響數據分析結果。以西醫常規治療為橋梁進行分析，結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組、化濕敗毒顆粒聯合組和清肺排毒湯聯合組分別與西醫常規治療比較[RR=1.21，95%CI（0.99～1.48）]、[RR=1.25，95%CI（0.90～1.75）]、[RR=1.12，95%CI（0.82～1.53）]（圖6），單組率為70%（61%，79%）。不同干預措施的SUCRA指標下的表面積結果顯示：化濕敗毒顆粒聯合組（75%）＞連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組（71%）＞清肺排毒湯聯合組（45%）＞西醫常規治療組（9%）。

圖6 CT 有效率森林圖

2.2.5 不良反應發生率 納入的11 項研究中，共有6 項研究[9,13-14,16-17,19]報告了不良反應，主要包括惡心嘔吐、輕微腹瀉、食欲不振、頭暈頭痛等，其中金花清感顆粒的研究[14]中對照組不良反應發生率為0，較其他研究異質性大，未納入分析。以西醫常規治療為橋梁，分析結果顯示：連花清瘟膠囊（顆粒）、化濕敗毒顆粒、清肺排毒湯聯合組分別與西醫常規治療比較[RR=0.86，95%CI（0.27～2.81）]、[RR=1.05，95%CI（0.36～4.8）]、[RR=0.19，95%CI（0.02～1.45）]（圖7），單組率為24%（6%，42%）。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：清肺排毒湯聯合組（93%）＞連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組（45%）＞西醫常規治療組（31%）＞化濕敗毒顆粒聯合組（30%）。

圖7 不良反應發生率森林圖

2.3 經濟學評價

2.3.1 成本-效果分析 納入的研究中，連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒和宣肺敗毒湯報告了5～7 d咳嗽消失率，根據藥品價格、用法用量計算以上藥物療程總費用分別為49.42 元、186.90 元、301.00 元。見表2。

表2 研究方案成本

增量成本-效果分析結果顯示，連花清瘟聯合西醫常規治療價格最低，效果最好，為絕對優勢方案。與西醫常規治療比較連花清瘟聯合西醫常規治療方案ICER 最低為73.76 元，即每多使1 例患者的咳嗽癥狀消失需要多花費73.76 元。見表3。

表3 增量成本-效果比

2.3.2 敏感性分析

2.3.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析，將單一的參數在可能的區間變動。對連花清瘟聯合組、金花清感聯合組、宣肺敗毒湯聯合組和西醫常規治療組的日費用、療程天數等進行單因素敏感性分析。其中日費用假設上下浮動10%作為區間的上下限，療程天數的區間依據藥智網各藥品說明書及研究文獻中的天數估算，常規治療組咳嗽消失率及RR值采用95%CI作為區間的上下限，得到連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組與其他組的單因素敏感性分析結果，見圖8。結果顯示，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組、金花清感聯合組、宣肺敗毒顆粒聯合組的療程天數對結果影響最大，日費用等參數影響較小。

圖8 單因素敏感性分析結果

2.3.2.2 概率敏感性分析 采用軟件 TreeAge Pro 2019，假設療程費用、療程天數服從Gamma 分布，咳嗽消失率服從Beta 分布，進行1 000 次蒙特卡洛模擬，成本-效果可接受曲線（圖9），ICER 概率敏感性分析散點圖（圖10）。

圖9 成本-效果可接受曲線

圖10 概率敏感性分析散點圖

在以90 元為意愿支付閾值條件下，概率敏感性分析結果顯示：當意愿支付值為0～73.76 元時，西醫常規治療組具有經濟性的可能性最高；當意愿支付值為90 元，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組具有經濟性的概率為88.8%；當意愿支付值大于90 元，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組具有經濟性的概率始終大于西醫常規治療組。

3 討論

新型冠狀病毒肺炎傳染性強，發病迅速，屬于中醫“疫病”范疇。目前，新型冠狀病毒肺炎的西醫治療主要包括對癥治療、呼吸支持、抗病毒和免疫治療等，小分子治療藥物主要有瑞德西韋、普克魯胺、莫努匹韋（Molnupiravir）和Paxlovid，但療效仍需臨床驗證。自古以來，就有中醫藥治療疫病的記載，中醫藥作為補充和替代藥物在新型冠狀病毒肺炎疫情中發揮了重要作用，中藥及其復方中的化合物可通過直接或間接抑制病毒的侵入、復制、裝配或調節免疫、抑制炎癥等途徑發揮抗病毒作用[20]。目前，常用的中藥方劑包括連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒、宣肺敗毒方、化濕敗毒方、清肺排毒湯等。本研究網狀Meta 分析結果顯示，在咳嗽消失率方面，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組為最優方案；在總有效率方面，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組優于清肺排毒湯聯合組；在核酸轉陰率方面連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組效果最好；在CT 有效率和安全性方面，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合組在所有組別中排第二。連花清瘟膠囊（顆粒）聯合西醫常規療法治療新型冠狀病毒肺炎的臨床有效性和安全性均較好。

連花清瘟膠囊（顆粒）是應用中醫絡病理論指導研發的專利新藥，融合麻杏石甘湯和銀翹散等經典名方制成，該藥的研發汲取了我國漢代張仲景《傷寒雜病論》中的麻杏石甘湯，清代吳鞠通《溫病條辨》中的銀翹散，以及明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經驗，具有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效。連花清瘟膠囊于2020 年獲國家藥品監督管理局批準為治療新型冠狀病毒肺炎的輕型和普通型新藥[21-23]，同時被納入中國《全國新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》。在中國新型冠狀病毒肺炎疫情暴發期間，連花清瘟膠囊在疫情防控中發揮了積極作用，引起國內外高度關注[24-27]。但目前尚缺乏經濟性評價證據，本研究的成本-效果分析顯示，與其他3 種治療方案相比，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合西醫常規治療為絕對優勢方案；當ICER 值大于85.35 時，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合西醫常規治療組相較于常規組為優勢策略。

由于研究所需數據和資料可獲得性的限制，本研究有以下局限性：1）納入研究的11 篇文獻，基于RoB 2.0 風險偏倚評估工具評價結果顯示，部分納入文獻整體質量偏低，如未明確隨機方式、未使用盲法、存在發表偏倚等；2）納入的研究中，CT 有效率指標有部分研究報告的是改善率，本研究假設有效率等同于改善率，可能存在異質性；3）本研究成本只考慮藥品費，未計算護理費、掛號費、檢查費、檢驗費等，由于連花清瘟膠囊（顆粒）組可以縮短咳嗽時長，其他檢查費等不納入考慮，可能低估連花清瘟膠囊（顆粒）組的經濟性；4）納入的不同研究間各干預措施的療程天數不同，因此各研究之間存在異質性；5）核酸轉陰率的部分研究中對照組人數為0，影響分析結果，所以將0 例改為1 例，重新進行Meta 分析，可能會對結果產生影響；6）西醫常規療法包括抗病毒治療、抗炎治療、氧療、對癥支持等，本研究納入的文獻中，不同文獻的常規治療方法之間存在差異，因此各研究之間存在異質性。

綜上所述，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合西醫常規治療與金花清感顆粒、宣肺敗毒湯聯合組治療方案相比，其有效性和安全性較好，且隨著意愿支付值的增加，連花清瘟膠囊（顆粒）聯合西醫常規治療可能更具有經濟性。