卵巢癌治療的衛生經濟學評價研究進展

張 敏 陳春嵐 浦科學

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高居婦科惡性腫瘤之首，嚴重威脅著女性的生命安全[1]。卵巢癌的早期臨床癥狀并不典型，加之缺乏有效的篩查手段，約70%患者在確診時已發展至晚期[2]。目前，臨床上治療卵巢癌仍然以最大限度的腫瘤細胞減滅術及以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案作為主要手段[3]。近年來，我國卵巢癌的發病率呈持續上升趨勢[1]。在對患者造成生命威脅的同時，高昂的手術費用以及術后輔助放化療的額外花費也給不少家庭帶來了沉重的經濟負擔。同時，部分用于治療卵巢癌的靶向藥物（如貝伐珠單抗）仍未納入醫保報銷目錄，這也在一定程度上加重了患者的經濟負擔。有研究發現，近年來卵巢癌、宮頸癌等婦科腫瘤的醫療費用不降反增[4]，給許多低收入人群帶來了沉重的經濟負擔。因此，減輕卵巢癌患者治療期間的經濟負擔是非常重要的，醫患雙方也更傾向于選擇治療成本小而效果較好的治療方案，從而使有限的資源發揮最大的社會效益和經濟效益。衛生經濟學評價是一種運用技術經濟分析與評價方法，從衛生資源的投入與產出方面對不同衛生服務方案或干預措施進行評估和選擇的方法，在具有不確定性或沖突性、資源有限的環境中，可為衛生決策者提供科學、客觀的選擇依據[5]。目前，國內外的研究者們就卵巢癌的治療從不同角度進行了經濟學研究，為臨床決策提供了一定的參考。

1 卵巢癌初始治療的衛生經濟學評價

1.1 腫瘤細胞減滅術與新輔助化療

在2021 版的卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南[6]中指出，卵巢癌主要的治療手段是最大限度的腫瘤細胞減滅術[包括初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery, PDS）及中間性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery, IDS）兩種]聯合鉑類藥物進行化療。若經過婦科腫瘤醫師評估后認為無法達到滿意的減瘤效果，可進行新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NACT）后行腫瘤細胞減滅術。

目前，國內學者研究NACT 后的腫瘤細胞減滅術大多是通過回顧性研究，與常規減瘤術的各項手術指標進行比較，進而探討NACT 后減瘤術的有效性和安全性；國外研究者在此基礎上，還通過模型構建進行了腫瘤細胞減滅術與NACT 的經濟性研究。

張春雪[7]將100 例卵巢癌患者均實施腹腔鏡手術，并對觀察組增加NACT，結果發現觀察組治療有效率及3 年生存率均高于對照組，療效顯著。Forde等[8]通過馬爾科夫模型，對比PDS 與NACT 在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）管理中的成本-效益，并計算了PDS 與NACT 相比的增量成本-效益比（ICER），結果發現無論是ⅢC 期還是Ⅳ期EOC，相比于NACT，PDS 治療后的平均調整治療成本更高，但會產生更高的質量調整生命年（QALYs），而PDS 對于ⅢC 期EOC 患者的成本-效益（ICER 為19 359 美元/QALY）明顯高于Ⅳ期患者（ICER 為130 083 美元/QALY）。Cole 等[9]通過構建決策樹模型，從醫療保險付款人的角度估計15 000 例晚期上皮性卵巢癌（advanced stage epithelial ovarian cancer, AEOC）患者在1 年內接受NACT 與PDS 治療的假設隊列的短期效果和成本差異，結果發現，與PDS 相比，NACT 節省了142.109 8 億美元的成本，減少了1 355 例癌癥相關死亡，獲得了1 715 個生命年和99 QALYs，其短期優勢明顯。Tran 等[10]通過馬爾科夫模型，比較NACT 與原發性細胞減滅術（PCS）對于AEOC 的成本-效益，研究發現，NACT為每例患者節省了7 034 美元，與PCS 相比增加了0.035 QALYs，在短期內，NACT 是AEOC 女性的一種具有成本-效益的替代方案，該結論與Cole 等[9]的發現一致。

然而，NACT 和PDS 之間的治療選擇仍然存在爭議。多項隨機對照試驗[11-13]發現，NACT 在總生存期方面不劣于PDS，但又存在術后不良事件（如出血）發生率高于PDS 的情況[12]。因此，目前國內外達成的一致共識是對于疑似AEOC 患者，需經婦科腫瘤醫師評估，不適合手術或PDS 無法完全切除腫瘤的女性應接受NACT[6,14]。

1.2 術后輔助化療

目前，上皮性卵巢癌一線化療的首選方案是紫杉醇+鉑類藥物的聯合用藥[6]。對此，國內外研究者們也進行了不同角度的研究。

國內學者主要研究了紫杉醇劑型、鉑類藥物的種類。王玲歡和胡家紅[15]評價了兩種劑型的紫杉醇聯合卡鉑治療晚期卵巢癌的成本-效果，發現傳統紫杉醇+卡鉑方案更具經濟性，但紫杉醇脂質體方案的非血液學毒性更輕。李思文和張燕[16]同樣對不同劑型的紫杉醇聯合卡鉑治療卵巢癌進行了研究，發現兩者療效相當，而紫杉醇脂質體方案可延長患者無進展生存期，但治療費用更高。譚志美等[17]通過對比紫杉醇聯合順鉑和卡鉑兩種輔助化療方案治療卵巢癌的有效性、安全性和經濟性，發現兩種方案臨床療效相似，但后者安全性及藥物經濟性更高。此外，有研究者也對比了國產化療藥物和進口藥物的差異，劉家琦和韓晟[18]通過回顧性研究，將60 例晚期卵巢癌患者分為國產藥物組（紫杉醇+卡鉑）和進口藥品組（泰素+伯爾定），分析其成本-效果，發現國產藥品組的成本更低、療效更好，更具有成本-效果。

國外學者們則對化療藥物的劑量進行了研究，且更善于利用模型進行分析。Dalton 等[19]通過構建馬爾科夫模型，比較了每3 周服用紫杉醇（q3T）+卡鉑與每周劑量密集紫杉醇（ddT）+卡鉑兩種方案治療晚期卵巢癌的成本-效益，發現q3T 方案每個周期聯合化療的成本為535 美元，中位無進展生存期為17.2 個月，而ddT 方案每個周期的成本為873 美元，中位無進展生存期為28 個月；相比于q3T 方案，ddT 方案的ICER 為5 809 美元/PFLY，可見ddT 方案即每周劑量密集紫杉醇+卡鉑治療晚期卵巢癌更具有成本-效益。Seagle 和Shahabi[20]使用馬爾科夫模型，分析卵巢癌劑量密集與標準靜脈輔助化療的成本-效益，發現劑量密集化療的ICER 為8 074.25 美元/PFLY，從醫療保健系統的角度來看，劑量密集輔助化療對于晚期卵巢癌更具有成本-效益。

1.3 維持治療

目前，用于卵巢癌患者維持治療的靶向藥物主要是貝伐珠單抗[6]。貝伐珠單抗被批準用于卵巢癌維持治療主要是在GOG-0218[21]和ICON-7[22]兩項研究后，這兩項研究發現在紫杉醇（P）和卡鉑（C）中添加貝伐珠單抗（B）和維持貝伐珠單抗（mB）可改善高危晚期癌癥患者的總生存期（OS）。此外，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase,PARP）抑制劑的使用也日益增多。

近年來，國內學者對于貝伐珠單抗以及PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療的研究主要集中于其臨床效果及安全性等，而有關其經濟性的研究較少。干小紅等[23]從我國醫療衛生角度出發，評價四川地區標準一線化療加入貝伐珠單抗在高危卵巢癌患者中的成本-效果，發現與標準化療方案相比，該方案不具有成本-效果優勢，僅適用于經濟條件較好的患者。陳斌斌和范長生[24]基于醫保支付方角度，評估奧拉帕利（一種PARP 抑制劑）用于BRCA 基因突變的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌初治成人患者在接受了一線含鉑化療后達到完全緩解或部分緩解的維持治療的經濟性，發現使用奧拉帕利單藥維持治療相比于安慰劑組（觀察等待，只對患者進行觀察、隨訪和一般的對癥護理）更具有經濟性。

國外研究者對初始卵巢癌維持治療的經濟性研究相對較多。Chan 等[25]使用馬爾可夫模型，從醫療保健系統的角度，對ICON-7 研究的治療方案進行了成本-效益分析，發現在高危晚期卵巢癌女性亞群中，使用紫杉醇和卡鉑后加用貝伐珠單抗的總體生存獲益：與傳統PC 方案相比，PCB+mB 方案每增加一個生命年可節省167 771 美元，具有成本-效益。而與之不同的另一項研究中，Mehta 和Hay[26]通過三態馬爾科夫模型，從社會角度評估在晚期卵巢癌患者一線治療中加入貝伐珠單抗的成本-效益，發現加用貝伐珠單抗不具有經濟效益。Moya-Alarcón 等[27]使用馬爾科夫模型，評估了奧拉帕尼用于BRCA 突變的晚期高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）一線維持治療的經濟性，發現使用奧拉帕尼具有成本-效益。Elsea 等[28]評估了奧拉帕尼+貝伐珠單抗與單獨使用貝伐珠單抗對同源重組缺陷（HRD）陽性卵巢癌女性進行維持治療的成本-效益，發現在貝伐珠單抗的基礎上加用奧拉帕尼可顯著提高無進展生存期，具有成本-效益。

2 復發性卵巢癌系統治療的衛生經濟學評價

目前，卵巢癌的復發和耐藥是治療中面臨的主要挑戰。對此，國內外的研究者們進行了大量的研究，也更關注治療的經濟性。

張琪琳等[29]通過建立Markov 模型，評價聚乙二醇脂質體阿霉素+貝伐珠單抗+卡鉑（CD-BEV）化療方案與吉西他濱+貝伐珠單抗+卡鉑（CG-BEV）化療方案治療復發性卵巢癌的經濟性，發現與CG-BEV方案相比，CD-BEV 方案治療復發性卵巢癌不具有成本-效果優勢。王唯婷[30]基于臨床試驗數據，構建了鉑敏感復發性卵巢癌治療的動態Markov 模型，對卡鉑+紫杉醇聯合化療、奧拉帕尼維持治療、貝伐珠單抗維持治療這3 種鉑敏感復發性卵巢癌治療方案進行藥物經濟學評價，發現對于目前中國中等收入以下的患者來說，相比于傳統卡鉑+紫杉醇的化療方案，奧拉帕尼與貝伐珠單抗的新型治療方案并不具有成本-效果優勢，傳統的卡鉑聯合紫杉醇化療方案仍然是最具經濟性的治療方案。Wysham 等[31]通過構建決策樹模型，評估在單藥化療（CT）中添加貝伐珠單抗（B）治療鉑類耐藥復發性卵巢癌的成本-效益，發現盡管在QALYs 和PFS 方面取得了進展，但CT+B 治療方案并不具有成本-效益。Leung 等[32]通過構建決策分析模型，評估奧拉帕尼和尼拉帕尼用于鉑類敏感復發性卵巢癌患者維持治療的成本-效益，發現與尼拉帕尼相比，奧拉帕尼作為復發性鉑類敏感卵巢癌患者的維持治療成本更低，效果更顯著。

3 討論

通過回顧近年來國內外有關卵巢癌治療的經濟學研究可以發現：國內的相關經濟性研究較少，但隨著復發性卵巢癌成為研究熱點，該領域的研究也逐漸增多，且研究者們也開始借助模型輔助研究。相比而言，國外研究者們使用模型進行研究似乎更多，不少研究者們會通過馬爾科夫模型、決策樹模型等對課題進行全面系統的分析和評估。然而這些研究也存在著一定的不足：1）不少研究在確定成本時僅考慮直接醫療成本，而對間接成本與隱性成本忽略不計，只有極少數的國外研究將并發癥成本等列入模型中進行考慮，無法完全反映醫療過程中的花費，會造成分析的偏差；2）國內有關卵巢癌治療的經濟性研究較少，研究中對模型的應用不夠成熟，不能全面反映其治療的經濟性。

綜上所述，我國卵巢癌治療領域的衛生經濟學研究仍然有著很大的發展空間，隨著近年來卵巢癌發病率的日漸攀升，對其各種治療手段的研究也越來越多。尤其當前卵巢癌復發和耐藥成為研究重點，未來該領域的衛生經濟學研究發展潛力巨大。同時考慮到卵巢癌治療的高昂花費以及國內大多數患者的收入水平，對其進行衛生經濟學研究顯得格外重要，在未來，應該善用各種分析模型，對卵巢癌治療和進展的各環節進行全面分析和評價，以反映各治療策略的經濟性，為患者提供治療選擇。