基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療重癥急性胰腺炎致急性肺損傷的組方規(guī)律

嚴(yán) 曉 宋 洋 金 偉 張曉云

急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是多種病因引起的胰酶激活導(dǎo)致的以胰腺局部急性炎癥和腺泡細(xì)胞破壞為主要特征的消化系統(tǒng)常見疾病之一，約20%患者發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），可引起全身炎癥反應(yīng)，易合并多器官功能損傷，其發(fā)病率逐年上升，病情兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)13%～35%，是危害我國人民健康和生命的重大疾病之一[1]。肺臟是SAP 時(shí)最易受累的器官之一，SAP 中有30%～50%合并有急性肺損傷（acute lung injury, ALI），SAP致急性肺損傷（SAP-ALI）是其早期最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生往往早于心臟、肝臟及腎臟等器官功能障礙，是SAP 死亡的首要原因，在診斷后第一周內(nèi)造成60%的死亡[2]。

目前，對(duì)于SAP-ALI 的治療主要集中于氧療、改善呼吸、激素、胸腔穿刺、控制肺部感染等，但其效果并不理想，而且長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致免疫抑制等不良反應(yīng)使病情惡化，另一方面小劑量的糖皮質(zhì)激素不僅不能緩解ALI，甚至可增加死亡率[3-4]。近年來，有不少文獻(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療SAP-ALI 進(jìn)行了報(bào)道，但中醫(yī)藥治療SAP-ALI 的整體規(guī)律尚未深入挖掘，其組方用藥規(guī)律尚未見報(bào)道。

中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（TCMICS）V3.0 是隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、人工智能技術(shù)，形成的與中醫(yī)藥學(xué)科的交叉應(yīng)用，能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效、快速，全面分析總結(jié)，從而實(shí)現(xiàn)多層次、多維度中醫(yī)處方與病案數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)與融合，在中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)傳承與學(xué)習(xí)等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。本研究通過計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥治療SAP-ALI 的相關(guān)名家驗(yàn)案、醫(yī)案，采用TCMICS V3.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)中藥方劑用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，并系統(tǒng)整理治療該病的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)藥治療SAP-ALI 提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，全面收集中醫(yī)藥治療SAP-ALI 的相關(guān)文獻(xiàn)，包括名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、臨床驗(yàn)案等。以“胰腺炎”“急性胰腺炎”“重癥胰腺炎”“重癥急性胰腺炎”“急性重癥胰腺炎”“急性出血壞死型胰腺炎”“肺損傷”“急性肺損傷”“急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷”“肺損害”“急性呼吸窘迫綜合征”為檢索詞進(jìn)行高級(jí)檢索，檢索時(shí)限為2011 年1 月至2021 年12 月。優(yōu)先考慮查全，再根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，在最終篩選得到的文獻(xiàn)中提取相應(yīng)的處方資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對(duì)象明確診斷為SAP-ALI，不限性別、年齡、民族、籍貫；2）研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道、臨床觀察等；3）運(yùn)用中醫(yī)方劑內(nèi)服及灌腸相關(guān)治療的臨床研究；4）方劑藥物組成完整；5）治療結(jié)果有效。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）診斷不明確的文獻(xiàn)；2）綜述、理論研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、無法獲取全文或其他不相關(guān)的文獻(xiàn)；3）僅論述名醫(yī)相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)及理論，未增添臨床驗(yàn)案佐證者；4）提及臨床驗(yàn)案，但僅記錄方名，無具體藥物組成等文獻(xiàn)；5）治療結(jié)果無效。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

為避免不同炮制方法和藥物別名對(duì)分析結(jié)果造成影響，中藥的名詞均依據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》[4]進(jìn)行規(guī)范，如半夏、姜半夏、清半夏、法半夏、生半夏統(tǒng)一為半夏，北柴胡統(tǒng)一為柴胡，川軍、生大黃統(tǒng)一為大黃，生石膏統(tǒng)一為石膏，苦杏仁統(tǒng)一為杏仁，川牛膝統(tǒng)一為牛膝，生甘草統(tǒng)一為甘草，雙花統(tǒng)一為金銀花，玄明粉統(tǒng)一為芒硝等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及分析

將規(guī)范后的數(shù)據(jù)逐一錄入TCMICS V3.0，建立“中醫(yī)藥治療SAP-ALI 數(shù)據(jù)庫”。資料錄入完成后，由兩人對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，防止重錄、錯(cuò)錄、漏錄，保證數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

通過軟件數(shù)據(jù)分析功能，對(duì)中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)并制成雷達(dá)圖，并對(duì)藥物使用頻次、組方規(guī)律和潛在新方進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入符合條件的文獻(xiàn)23 篇，提取完整處方23 個(gè)，共涉及中藥材39 味。利用軟件“統(tǒng)計(jì)分析”功能，獲得藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效歸類、藥物頻次、組方規(guī)律和潛在新方組合等情況，具體如下。

2.1 藥物的分類及性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

結(jié)果顯示，在功效歸類分布中，以瀉下類、清熱類及理氣類為主，見圖1；藥性以寒性藥最多，見表1；藥味以苦、辛味最多，見表2；歸經(jīng)分布中，以脾、胃、大腸、肺經(jīng)最多，見表3。

表1 中藥四氣分析

表2 中藥五味分析

表3 中藥歸經(jīng)分析

圖1 醫(yī)案處方中藥物的功效歸類分布

2.2 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)處方中的39 味藥物使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，使用頻次≥5 次的中藥材依次為大黃、芒硝、黃芩、木香、厚樸、柴胡、枳實(shí)、白芍、延胡索、連翹、甘草、半夏、梔子等。見表4。

表4 藥物頻次≥5 次的中藥材

2.3 組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的數(shù)據(jù)挖掘方法，設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為11，“置信度”為0.90，然后選擇軟件中的“用藥模式”，結(jié)果得到藥對(duì)12 組（表5），再選擇“規(guī)則分析”，得到關(guān)聯(lián)藥組15 組（表6）；常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖2。

表5 藥物組合頻次（支持度為11，置信度為0.90）

表6 方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.90）

圖2 藥物關(guān)系

2.4 聚類分析

基于k均值聚類算法與回歸模型對(duì)藥物進(jìn)行聚類分析，將治療SAP-ALI 的藥物分為3 類。見表7。

表7 聚類分析

3 討論

SAP 是臨床常見急危重癥，易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，ALI 是SAP 相關(guān)全身并發(fā)癥中最早出現(xiàn)、最常見和最嚴(yán)重的，并且是SAP 早期高死亡率的主要原因[5]，中醫(yī)藥在改善SAP-ALI 患者臨床癥狀，提升生命質(zhì)量，延緩病情進(jìn)展方面起到的作用不可忽視。

本研究通過分析中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)三大基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫近10 年收錄的中醫(yī)藥治療SAP-ALI 的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，最終納入23 篇文獻(xiàn)的23 首驗(yàn)方，共涉及藥物39 味，藥物的性味歸經(jīng)結(jié)果顯示，用藥以寒性、苦味藥為最多，歸脾、胃、大腸、肺經(jīng)為主，體現(xiàn)了SAP-ALI 病機(jī)復(fù)雜，涉及多個(gè)臟腑，治療多以通里攻下、清熱解毒為主，兼以理氣。

藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，總計(jì)使用頻次187次。其中使用頻次大于10 次的藥物共7 味，分別是大黃、芒硝、黃芩、木香、厚樸、柴胡、枳實(shí)。大黃味苦，性寒，歸大腸、脾、胃、肝、心經(jīng)，具有瀉下攻積、瀉火解毒、涼血止血、活血祛瘀、清泄?jié)駸嶂Γ芨纳浦匕Y患者的胃腸功能[6]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，止瀉是大黃的主要功效之一，其主要成分大黃素能夠在一定程度上抑制Na+-K+-ATP 酶的活性，致使小腸上皮細(xì)胞離子的主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)速率下降，小腸上皮細(xì)胞對(duì)水分、葡萄糖及鈉離子的吸收受阻，腸腔容積明顯擴(kuò)張并對(duì)腸壁產(chǎn)生刺激作用，使胃腸蠕動(dòng)的頻率增高，進(jìn)而達(dá)到止瀉的目的。此外，大黃素還能夠在一定程度上增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平，從而增加平滑肌的收縮能力，起到止瀉的效果[7]。芒硝味咸苦，性寒，歸胃、大腸經(jīng)，能軟堅(jiān)瀉下、清熱消腫。藥理學(xué)研究表明，芒硝具有較強(qiáng)的瀉下作用，硫酸鈉中的SO42-及Mg2+均不易被腸黏膜吸收，在腸道內(nèi)形成高滲鹽溶液，吸附大量水分使腸道擴(kuò)張，引起機(jī)械刺激，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，從而發(fā)生排便效應(yīng)。大黃、芒硝常相須為用，能增強(qiáng)通腑瀉下之功效[8]。黃芩苦寒，歸肺、胃、膽、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒、涼血止血之功。黃芩素能顯著抑制炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放以及炎癥介質(zhì)前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，且呈良好劑量依賴關(guān)系，具有較好的抗炎作用。木香辛苦溫，歸脾、胃、大腸、肝、膽經(jīng)，具有行氣止痛之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，木香具有解除平滑肌痙攣、抗炎等作用[9-11]。厚樸苦辛溫，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)，能燥濕、行氣、平喘[12]。現(xiàn)代藥理研究表明其成分厚樸酚具有抗菌作用。柴胡苦辛微寒，歸肺、肝、脾經(jīng)，具有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣功效[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡主要含有皂苷、多糖、黃酮等多種化學(xué)成分，可通過抑制核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，有效降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。枳實(shí)辛苦微寒，歸脾、胃、大腸經(jīng)，可破氣消積、化痰除痞[14]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其主要有效成分為黃酮類、揮發(fā)油和少量的生物堿類化合物，能促進(jìn)胃排空和小腸推進(jìn)作用，還具有抗菌活性，能通過抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）以及促炎細(xì)胞因子（如TNF-α 和IL-6）的表達(dá)來阻斷脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7 細(xì)胞中的NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗炎作用。炎癥在SAP-ALI 的發(fā)生和發(fā)展過程中起者非常重要的作用，通過對(duì)高頻藥物的藥理學(xué)作用分析發(fā)現(xiàn)，此類藥物大多具有抗炎作用，因此該類藥物可能是通過此作用而減輕患者肺損傷的[15]。

為全面體現(xiàn)藥物組方規(guī)律，本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法對(duì)處方中的藥物關(guān)系進(jìn)行了分析，得到了12 個(gè)藥對(duì)組合，分別是大黃-芒硝、大黃-黃芩、大黃-芒硝-黃芩、芒硝-黃芩、大黃-木香、芒硝-木香、大黃-芒硝-木香、大黃-厚樸、大黃-柴胡、大黃-枳實(shí)、芒硝-柴胡、大黃-芒硝-柴胡。對(duì)以上藥對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，藥物組合多體現(xiàn)相須、相使的中藥配伍規(guī)律，體現(xiàn)了祛邪為主，通腑泄?jié)釣橐瑫r(shí)兼顧理氣。此外，本研究設(shè)置置信度為0.9，共計(jì)獲得15 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中置信度為1 的組合均含有大黃，提示在中醫(yī)藥治療SAP-ALI 中大黃必不可少，這也與前期研究[6]一致。

本研究使用k均值聚類算法與回歸模型對(duì)處方中的藥物進(jìn)行聚類分析，歸納出3 個(gè)類方組合，第一類：大黃-枳實(shí)-半夏-厚樸-黃芩，這一組合內(nèi)蘊(yùn)含小承氣湯，具有輕下熱結(jié)之功，用于陽明腑實(shí)輕證，加半夏燥濕化痰，黃芩清熱燥濕；第二類：大黃-芒硝-柴胡-厚樸-枳實(shí)，為大承氣湯加柴胡，大承氣湯能峻下熱結(jié)，用于陽明腑實(shí)證，加柴胡以加強(qiáng)行氣之功；第三類：大黃-連翹-黃芩-芒硝-甘草，為調(diào)胃承氣湯加連翹、黃芩，具有緩下熱結(jié)之功，主要用于陽明病胃腸燥熱證，加連翹清熱解毒，黃芩清熱燥濕。通過聚類分析可見，這三類均為承氣湯類方，均以通腑為主，在臨床應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)患者癥狀輕重不同選擇不同處方。

本研究基于TCMICS V3.0 采用藥物頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等方法對(duì)中藥治療SAP-ALI 的相關(guān)處方進(jìn)行了挖掘分析，結(jié)果顯示出用藥規(guī)律為通里攻下、清熱解毒為主，兼以理氣。《靈樞?本輸》曰：“肺合大腸”，肺與大腸關(guān)系密切，兩者在生理上相互協(xié)調(diào)，病理上相互影響，治療上相互為用。生理上，肺居上，大腸在下，兩者上下相合，肺腸之氣以通為用，以降為順，上下相通，相互為因，大腸在肺氣肅降作用下排出糟粕、出入有常，完成傳導(dǎo)的作用；病理上，肺氣被邪毒所遏，失其宣肅，則喘息氣促，傳入陽明，與腸道糟粕搏結(jié)，肺氣不通，而濁氣又不能從下而出，“臟病及腑、腑病及臟”，擾亂了“肺與大腸相表里”的生理狀態(tài)，而出現(xiàn)“喘”“滿”的癥狀；治療上，肺腸合治，通過改善SAP患者胃腸功能以減少肺損傷的發(fā)生和改善患者的肺損傷癥狀。

通過深入挖掘得到的藥物組合，有助于更好地總結(jié)SAP-ALI 的臨床治療，但由于目前臨床研究數(shù)據(jù)較少，納入文獻(xiàn)有限，仍需進(jìn)一步的研究為中醫(yī)藥治療SAP-ALI 提供更高級(jí)別的循證證據(jù)。