阿司匹林聯合不同劑量替格瑞洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病經皮冠狀動脈介入治療術后患者心血管不良事件發生率的影響

倪俊杰 張 妮

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指血液中脂質成分沉積在動脈血管壁上形成斑塊，阻礙血液流動，心臟灌注血量減少引發心絞痛[1]。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是臨床常用的治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的手段之一，通過重建血管，恢復心臟血流灌注[2]，但PCI 并不能逆轉冠狀動脈粥樣硬化病情發展或消除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的誘發因素[3]，因此PCI 術后冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者仍有心血管不良事件發生可能，嚴重者可致患者死亡。相關權威指南建議PCI 術后使用抗栓藥物包括阿司匹林、肝素及氯吡格雷[4]。小劑量阿司匹林可抑制環氧化酶，減少血栓素A2生成，抑制血小板黏附聚集，阻止血栓形成，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者PCI 術后脂質斑塊破裂，大量血小板被激活，單靠阿司匹林無法完全阻止血栓形成，故臨床上多采用雙聯用藥抗血小板聚集，即阿司匹林聯用替格瑞洛。替格瑞洛通過抑制血小板P2Y12 受體，阻止血小板聚集，起到抗栓作用。臨床使用中發現服用常規劑量替格瑞洛可加重阿司匹林的致消化道潰瘍作用，造成患者胃腸道出血，而減小替格瑞洛劑量則抗血小板聚集效果較差[5]。故其使用劑量尚未得到統一定論，本研究就阿司匹林聯合不同劑量替格瑞洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI 術后患者心血管不良事件發生率的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2022 年9 月于蘇州市張家港市第五人民醫院接受PCI 手術患者220 例作為研究對象，采用單雙號法隨機分為大劑量組及小劑量組，每組110 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準[6]；2）符合PCI 手術指征[7]；3）年齡≥35歲；4）知情并同意參與此項研究。排除標準：1）先天性心臟病、風濕性心臟病等心臟疾病；2）嚴重感染性疾病；3）肝腎功能異常；4）存在阿司匹林過敏、急性消化道潰瘍、凝血功能障礙。

1.3 治療方法

所有患者術后均給予常規治療，包括減少油脂攝入、戒煙戒酒、適當運動、保證睡眠、監測血壓血糖，并定期復診。

大劑量組給予阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A.，意大利，注冊證號：HJ20160685，規格：100 mg×30 片）口服，首次負荷劑量300 mg，此后100 mg/次，1 次/d，并給予替格瑞洛片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20193166，規格：90 mg×14 片），90 mg/次，2 次/d，持續用藥1 年。

小劑量組給予阿司匹林腸溶片，用藥方式同大劑量組，并給予替格瑞洛片45 mg/次，2 次/d，持續用藥1 年。

1.4 觀察指標

1）心臟恢復情況：采用彩色多普勒超聲診斷儀[飛利浦（中國）投資有限公司，型號：CFDA（I）20143232839]測量患者治療前及治療3 個月后左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）及左心室收縮末期內徑（LVESD）。2）微循環恢復情況：將壓力導絲于室溫0.9%氯化鈉注射液中進行調零操作，隨后將壓力導絲頭部放置于梗死動脈遠端2/3 處進行溫度校正，完成后以140 μg/（kg?min）的速率泵入三磷酸腺苷誘導冠狀血管達最大充血狀態，記錄充血狀態冠狀動脈平均壓（Pd），自引導管注入3 ml 室溫0.9%氯化鈉注射液，記錄分析儀讀取的第一條溫度曲線，當0.9%氯化鈉注射液到達壓力導絲頭部時記錄第2 條溫度曲線，計算兩條溫度曲線觸發時間差，即為最大充血狀態下平均傳導時間（Hyper Tmm），充血狀態消失后，重新注入3 ml 室溫0.9%氯化鈉注射液，并記錄靜息狀態下兩條溫度曲線，計算觸發時間差即為靜息狀態下平均傳導時間（Rest Tmm）。利用公式計算并記錄患者治療前及治療6 個月后冠狀動脈血流儲備（CFR）及微循環阻力指數（IMR），CFR=Rest Tmm/Hyper Tmm，IMR=Pd×Hyper Tmm。3）血小板功能：治療前及治療3 個月后分別采集患者晨起空腹靜脈血4 ml，與抗凝劑按9∶1 比例混勻后離心處理，取上層清液采用抗血小板治療檢測系統測定P2Y12 反應單位（PRU）數量，采用血小板聚集分析儀器[北京普利生儀器有限公司，京藥監械（準）字2013 第2400266 號，型號LBY-NJ4A]測定血小板最大聚集率（MPAR）。4）心血管不良事件及出血事件：記錄患者治療1 年內心血管不良事件及出血事件發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心臟恢復情況

治療前兩組LVEF、LVESD 及LVEDD 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后兩組LVESD、LVEDD 較治療前顯著降低，LVEF 顯著升高，且大劑量組LVESD、LVEDD 較小劑量組明顯更低，LVEF 較小劑量組明顯更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟恢復情況比較(±s)

表2 兩組患者心臟恢復情況比較(±s)

LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)組別 例數治療前 治療3 個月 治療前 治療3 個月 治療前 治療3 個月小劑量組 110 46.32±6.44 53.26±3.23 41.17±5.74 35.62±2.94 61.63±7.24 53.46±2.38大劑量組 110 46.27±6.33 56.87±2.52 41.63±5.83 31.34±3.25 60.97±8.12 49.42±3.12 t 值 0.581 9.242 0.590 10.243 0.636 10.798 P 值 0.954 ＜0.001 0.556 ＜0.001 0.525 ＜0.001

2.2 微循環恢復情況

治療前兩組IMR、CFR 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后兩組IMR、CFR 水平均顯著高于治療前（P＜0.05），且大劑量組IMR、CFR 水平較小劑量組明顯更高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者微循環恢復情況比較(±s)

表3 兩組患者微循環恢復情況比較(±s)

IMR CFR(%)組別 例數治療前 治療6 個月 治療前 治療6 個月小劑量組 110 23.16±4.38 26.44±4.52 1.33±0.26 1.62±0.51大劑量組 110 22.56±4.33 29.38±5.22 1.26±0.33 2.16±0.63 t 值 1.022 4.466 1.748 6.987 P 值 0.308 ＜0.001 0.082 ＜0.001

2.3 血小板功能

治療前兩組PRU、MPAR 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3 個月后兩組PRU、MPAR水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且大劑量組PRU、MPAR 水平較小劑量組顯著更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血小板功能比較(±s)

表4 兩組患者血小板功能比較(±s)

PRU(U) MPAR(%)組別 例數治療前 治療3 個月治療前 治療3 個月小劑量組 110 234.52±15.45 146.82±13.63 47.82±5.44 33.55±4.96大劑量組 110 232.64±16.58 132.34±12.56 47.11±5.13 28.76±3.54 t 值 0.870 8.194 0.996 8.244 P 值 0.385 ＜0.001 0.320 ＜0.001

2.4 心血管不良事件及出血事件發生情況

治療1 年內兩組心血管不良事件發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1 年內大劑量組出血事件發生率明顯高于小劑量組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者心血管不良事件及出血事件發生情況比較

3 討論

PCI 手術通過開通狹窄冠狀動脈，恢復心臟血流量治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，但無法從根源上消除誘發因素，接受手術后患者還需進行藥物治療降低心血管疾病復發風險。為防止術后破損脂質斑塊激活血小板形成大面積血栓，需使用抗栓藥物進行治療，臨床常選用阿司匹林聯合替格瑞洛，但常規劑量應用兩種藥物易造成出血。

PCI 手術造成血管內膜損傷、脂質斑塊破損，激活血小板發生聚集，則MPAR 升高，P2Y12 受體表達，增加血小板與白細胞聚合物形成，PRU 升高，共同作用形成血栓，當血栓形成時，患者心血管血流減少，易再次誘發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。本研究中，治療3 個月后兩組MPAR、PRU 水平均較治療前顯著降低，說明阿司匹林聯合兩種劑量替格瑞洛均可減少血小板聚集，抑制P2Y12 受體表達，提示兩種治療方案均可起到抗血小板作用，防止血栓形成。治療3 個月后，大劑量組較小劑量組MPAR、PRU 水平明顯更低，提示大劑量替格瑞洛抗血小板聚集、抗血栓作用更強。相關研究表明，替格瑞洛藥代動力學與使用劑量呈線性關系，當增加替格瑞洛劑量，體內活性代謝產物數量增加，可增強競爭性結合P2Y12 受體，使血小板活性進一步降低，達到減少P2Y12 游離受體，抑制血小板聚集的治療效果[8]，故抗血栓效果強于小劑量治療方案。

LVEF、LVEDD、LVESD 為判定心臟功能的指標，當心功能受損，心臟代償性增大，則LVEDD、LVESD 升高，當患者存在心功能衰竭，心臟射血能力減弱，則LVEF 降低[9]。本研究中，治療3 個月后兩組患者LVEDD、LVESD 較治療前顯著降低，LVEF較治療前顯著升高，說明兩組患者經治療后心臟逐漸恢復正常大小，射血能力改善，提示兩種劑量替格瑞洛聯合阿司匹林均能改善患者心臟功能。治療3 個月后大劑量組LVEDD、LVESD 較小劑量組明顯更低，且LVEF 較小劑量組明顯更高，說明大劑量替格瑞洛較小劑量改善心臟射血能力效果更好，可有效改善心臟血流灌注量，抑制心肌代償增厚，探究其原因可能為大劑量替格瑞洛參與P2Y12 受體結合反應底物濃度更高，競爭性抑制效果更好，可阻止血小板聚集形成血栓阻礙心臟血流，改善心功能[10]。

IMR、CFR 為檢測微循環是否存在障礙的重要指標，當微循環堵塞，血液流速減慢，Pd 降低，IMR 隨之降低，Hyper Tmm 增加，CFR 隨之降低，當CFR＜2.00 時認為患者微循環存在障礙[11]。本研究中，治療6 個月后兩組患者IMR、CFR 水平較治療前均顯著升高，說明患者冠狀動脈血流通暢，微循環阻塞減少，提示阿司匹林聯用兩種劑量替格瑞洛均能減少血小板聚集形成血栓堵塞微循環。治療6 個月后，大劑量組較小劑量組IMR、CFR 水平明顯更高，提示阿司匹林聯合大劑量替格瑞洛預防血栓形成，改善微循環障礙情況更好，利于患者預后。

PCI 手術不能逆轉冠狀動脈粥樣硬化病理進程，因此術后仍有心血管不良事件發生。本研究治療1 年內兩組心血管不良事件發生率比較差異無統計學意義，說明替格瑞洛劑量改變對PCI 術后心血管不良事件發生概率沒有影響，與前文論證大劑量方案可改善患者心功能及微循環結論不符。查閱相關文獻[12-14]發現，低劑量替格瑞洛與高劑量替格瑞洛療程結束后治療效果相同，僅在治療前中期效果表現出分離狀態，隨著時間推移，治療效果逐漸達到相同水平。探究原因可能為替格瑞洛為直接活性藥物，起效快，低劑量聯合阿司匹林即可達到抗血小板治療效果[15]。本研究中，治療過程中大劑量組出血事件發生率明顯高于小劑量組，說明阿司匹林聯用大劑量替格瑞洛更易造成出血，與前文論述大劑量替格瑞洛抗凝效果好結論相符，故阿司匹林聯用小劑量替格瑞洛可降低患者出血發生概率。

綜上所述，阿司匹林聯用替格瑞洛可改善患者心臟功能及微循環，抗血小板聚集作用顯著，且阿司匹林聯用大劑量替格瑞洛在用藥前期對患者心臟功能及微循環改善效果更好，阿司匹林聯用小劑量替格瑞洛造成患者出血的概率更低，而阿司匹林聯用不同劑量替格瑞洛對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病PCI 術后患者心血管不良事件發生率沒有影響，故推薦臨床根據患者自身情況設計用藥方案。