3 種藥物聯合治療口腔潰瘍的臨床效果

王 令

口腔潰瘍是口腔科常見的黏膜疾病類型，正常人群發病率高達20%～25%[1]。口腔潰瘍臨床表現為單個或多個大小不一的圓形或橢圓形潰瘍，多發生在口腔黏膜角化程度較低的部位，潰瘍周圍黏膜紅腫，表面覆蓋有灰白色假膜，邊界清楚，該病雖然具有自限性，但易反復發作[2]。多數學者認為其與免疫水平、內分泌紊亂、維生素及微量元素變化、基因遺傳、精神狀態、消化道菌落變化等相關，大多數為復發性阿弗他潰瘍和口腔念珠菌病，也有部分因藥物和輻照導致[3]。口腔潰瘍發作時灼痛難忍，嚴重者可影響正常說話和進食，目前臨床尚未明確其發病機制，因此無特效治療方法。目前，臨床多采用局部用藥方式來緩解疼痛，加速創面愈合，如涂抹利多卡因凝膠以緩解潰瘍面疼痛，應用氯己定含漱液清理口腔病菌，但僅能緩解患者部分癥狀，且部分患者療效并不理想[4]。康復新液是一種具有止痛、生肌、活血、養陰、疏通經脈等作用的中藥制劑，可用于各種潰瘍創面的治療[5]。本研究就聯合應用利多卡因凝膠、氯己定含漱液和康復新液治療口腔潰瘍的臨床效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年6 月至2021 年6 月淄博市婦幼保健院收治的86 例口腔潰瘍患者作為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各43 例。觀察組男24 例，女19 例；年齡22～57 歲，平均（38.33±9.12）歲；潰瘍面積4.38～10.04 mm2，平均（5.34±1.35）mm2；單發潰瘍26 例，多發潰瘍17 例；口腔潰瘍輕型28 例，重型14 例，皰疹型1 例。對照組男22 例，女21 例；年齡21～59 歲，平均（39.19±9.04）歲；潰瘍面積2.69～13.15 mm2，平均（6.78±1.42）mm2；單發潰瘍29 例，多發潰瘍14 例；口腔潰瘍輕型26 例，重型15 例，皰疹型2 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性

納入標準：1）符合《口腔黏膜病學》[6]中口腔潰瘍診斷標準；2）發病時間≤48 h；3）患者及家屬簽署了知情同意書。排除標準：1）入組前3 個月應用過免疫抑制劑、糖皮質激素；2）合并嚴重臟器功能障礙、嚴重感染、惡性腫瘤、免疫系統疾病；3）合并其他口腔黏膜疾病；4）哺乳、妊娠期；5）潰瘍部位存在明顯的機械性刺激；6）對本研究所用藥物過敏或過敏體質。

1.2 治療方法

對照組給予復方氯己定含漱液（江蘇知原藥業有限公司，國藥準字H32026694，規格：300 ml），每次約含漱12 ml，時長2～3 min，含漱后無需清水漱口，30 min 內禁食禁飲，2 次/d；含漱后局部涂抹鹽酸利多卡因凝膠（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H11022396，規格：20 ml∶0.4 g），1 次/d。觀察組在對照組基礎上給予康復新液（四川好醫生攀西藥業有限責任公司，國藥準字Z51021834，規格：100 ml），每次約含漱10 ml，時長5 min 后咽下，3 次/d。兩組療程均為7 d。

1.3 觀察指標

1）療效判定標準：根據《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]進行評估，顯效：潰瘍黏膜完全愈合，癥狀在3 d 內完全消失；有效：潰瘍黏膜完全愈合，癥狀完全消失時間為3～6 d；無效：潰瘍并未完全愈合，或臨床癥狀無明顯改善。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。2）T 細胞淋巴亞群：采集患者清晨外周靜脈血離心后留取血清，使用Beckman 流式細胞儀對CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平進行檢測。3）炎癥因子：離心留取患者血清，采用酶聯免疫吸附試驗法（ELISA）檢測白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。4）實驗室指標：治療前、治療7 d 后離心留取血清，使用ELISA 檢測轉化生長因子-β1（TGF-β1），采用TRIzol 法提取總RNA，PCR 反應后采用2-ΔΔCT法計算Smad 同源物7（Smad7）相對表達量。5）口腔菌群：于治療前、治療7 d 后采集患者純凈水漱口后的唾液1 ml，采集前2 h 禁飲食，采用實時熒光定量PCR 檢測鏈球菌、韋榮菌、奈瑟氏菌RNA 水平。6）比較兩組潰瘍愈合時間和疼痛程度。治療前及治療3、7 d 后采用視覺模擬評分法（VAS）對患者的疼痛程度進行評價，患者根據主觀疼痛感受在0～10 分中進行選擇，0 分代表無痛，10 分代表無法忍受的劇烈疼痛，分數越高疼痛越嚴重[8]。7）統計患者用藥期間不良反應及隨訪6 個月的復發情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 24.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較

2.2 T 細胞淋巴亞群

治療7 d 后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較(%,±s)

表2 兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較(%,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 CD3+ CD4+ CD4+/CD8+對照組 43治療前 58.47±5.53 26.55±4.02 0.76±0.24治療7 d 后 72.94±8.09a 35.62±5.67a 1.50±0.29a觀察組 43治療前 59.14±5.87 26.32±3.86 0.78±0.21治療7 d 后 79.53±7.39ab 41.95±6.35ab 1.75±0.32ab

2.3 炎癥因子

治療7 d 后，兩組IL-6、TNF-α 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者IL-6、TNF-α 水平比較(μg/L,±s)

表3 兩組患者IL-6、TNF-α 水平比較(μg/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 IL-6 TNF-α對照組 43治療前 153.92±15.37 44.97±3.62治療7 d 后 85.14±10.31a 29.58±5.03a觀察組 43治療前 155.79±16.95 45.63±3.47治療7 d 后 64.92±8.69ab 22.61±5.42ab

2.4 實驗室指標

治療7 d 后，兩組TGF-β1、Smad7 mRNA 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者TGF-β1、Smad7 水平比較(±s)

表4 兩組患者TGF-β1、Smad7 水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 TGF-β1(μg/L) Smad7 mRNA對照組 43治療前 24.94±4.38 1.84±0.24治療7 d 后 12.01±2.51a 1.41±0.20a觀察組 43治療前 24.47±4.11 1.89±0.22治療7 d 后 8.85±1.92ab 1.20±0.26ab

2.5 口腔菌群

治療7 d 后，兩組鏈球菌、韋榮菌水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療前后奈瑟氏菌水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者口腔菌群比較(copies/ml,±s)

表5 兩組患者口腔菌群比較(copies/ml,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數鏈球菌 韋榮菌 奈瑟氏菌對照組 43治療前 7.09±1.05 7.57±1.15 8.76±1.28治療7 d 后 7.88±0.64a 8.57±1.07a 8.64±1.26觀察組 43治療前 7.15±1.08 7.65±1.06 8.72±1.25治療7 d 后 8.25±0.75ab 9.36±1.12ab 8.58±1.38

2.6 潰瘍愈合時間和疼痛程度

觀察組潰瘍愈合時間短于對照組，治療3、7 d后VAS 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者潰瘍愈合時間和疼痛程度比較(±s)

表6 兩組患者潰瘍愈合時間和疼痛程度比較(±s)

VAS 評分(分)組別 例數 潰瘍愈合時間(d) 治療前 治療3 d 后 治療7 d 后對照組 43 5.74±1.11 2.69±0.56 1.21±0.41 0.77±0.43觀察組 43 4.53±0.91 2.56±0.59 1.02±0.34 0.23±0.43 t 值 5.513 1.127 2.274 5.823 P 值 ＜0.001 0.263 0.026 ＜0.001

2.7 不良反應和復發情況

治療過程中，兩組患者的生命體征指標（包括體溫、呼吸、心率、血壓）以及血尿、大便常規和肝功能、腎功能等安全性指標均無明顯異常變化，均無不良反應發生。觀察組隨訪6 個月復發4 例，復發率為9.30%（4/43），對照組復發7 例，復發率16.28%（7/43），兩組復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

口腔潰瘍是多種因素導致，如營養不良、局部創傷、精神緊張、缺乏維生素等，也稱之為“口瘡”，常出現在臉頰內部及唇內，呈橢圓形或圓形，其表面有一層灰白色假膜[9]。近年來，隨著人們生活節奏的加快，生活工作壓力的增加，精神緊張，油膩辛辣食物使用過多，導致口腔潰瘍的發病率不斷升高[10]。口腔潰瘍發病范圍較廣，若不及時治療可能會導致便秘、慢性咽炎和口臭等，影響患者日常生活。

復方氯己定是一種黃色，散發芳香氣味的藥液，其主要成分為葡萄糖酸氯己定與甲硝唑等[11]。葡萄糖酸氯己定屬于抗菌、防腐藥物，具有廣譜抗菌作用，效果顯著，對于革蘭陰性菌及陽性菌的殺滅效果均較好，而甲硝唑有高效抗菌作用，兩者合用可發揮較好的抗菌作用[12]。利多卡因屬于酰胺類局部麻醉藥物，其凝膠常用于潰瘍患者的治療，具有療效顯著、穿透性強等優點，能夠明顯降低潰瘍帶來的疼痛，并縮小潰瘍面積，促進愈合，但減輕炎癥反應的效果不佳[13]。臨床可將復方氯己定和利多卡因聯合應用治療口腔潰瘍，但由于患者體質差異或其他因素，存在遠期療效一般或痊愈后復發的情況。康復新液由蠊科昆蟲美洲大蠊的干燥蟲體提取物分離制作所得，作為一種混合藥液其中的生物活性物質較多，因此具有多種功效，主要為消腫化瘀，促進傷口愈合等[14]。本研究結果顯示，應用利多卡因凝膠+氯己定含漱液+康復新液的觀察組治療有效率明顯高于應用利多卡因凝膠+氯己定含漱液的對照組。康復新液為純生物制劑，有效成分包括多元醇、促生長因子、肽類和氨基酸等，其中促生長因子可促進創面毛細血管生長，聯合其他成分可改善創面血液循環，進而促進創面愈合，整體功效為補氣養陰、生肌解毒；此外該藥還可促進肉芽組織生長，進一步促進創面愈合[15]。T 淋巴細胞亞群是反映口腔潰瘍患者療效的重要指標，并在各個階段呈現出不同特征。有研究表明，口腔潰瘍患者CD4+、CD8+水平較健康者低[16]。而且炎癥也是口腔潰瘍患者發病的重要因素，其中IL-6、TNF-α 均為機體炎癥反應的重要介質，與口腔潰瘍的發展有密切關系，且IL-6 可調節機體CD4+、CD8+水平。本研究結果顯示，治療后觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較高、IL-6、TNF-α 水平較低，說明康復新液聯合其他兩種藥物可減輕炎癥反應，通過抑制炎癥發揮治療效果。除常規與口腔潰瘍相關的免疫因子和炎癥因子外，本研究還對其他實驗室指標進行TGF-β1、Smad7 mRNA 進行比較，以期深入探究利多卡因凝膠+氯己定含漱液+康復新液聯合應用的潛在機制。TGF-β 包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β33 種亞型，可參與潰瘍過程[17]。機體出現潰瘍后，TGF-β1刺激膠原產生，促進基質成分沉積，抑制相關炎癥因子分泌，并刺激蛋白酶抑制劑表達，進而抑制膠原分解，因此TGF-β1在傷口愈合中發揮重要作用[18]。另外，TGF-β1在炎癥反應中也具有重要作用，Toll 樣受體與病原相關分子結合后需通過TGF-β1激活，最終誘導免疫細胞激活，產生促炎或抗炎相關因子。Smads 蛋白家族在TGF-β 信號從細胞表面受體傳導至細胞核的過程中起到關鍵性作用。Smad7 在正常角質細胞中表達水平極低，當機體發生病理改變時過量表達，不僅可加速上皮細胞增殖，促進傷口愈合，也可直接拮抗核因子-κB 的炎癥途徑，并且破壞可激活炎癥級聯反應的蛋白質復合物，是復層上皮組織中有效的抗炎因子[19]。本研究結果顯示，治療后兩組患者TGF-β1、Smad7 mRNA 水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，提示利多卡因凝膠+氯己定含漱液+康復新液聯合治療的可能機制為下調TGF-β1、Smad7 水平，以此促進潰瘍面愈合，并改善炎癥因子水平，但此結論還需未來大樣本研究進一步證實。

口腔的微生物菌群在機體處于正常情況下維持著動態平衡，發揮抵抗外來細菌入侵的作用，以此維持口腔內環境穩態。但受某些因素影響，如應用抗生素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物等后，微生物菌群的平衡也會受到影響而被破壞，進而引起口腔黏膜的病理改變，引發各種疾病。與口腔潰瘍最為密切的是宿主菌群中的唾液菌群，主要包括鏈球菌、韋榮菌、奈瑟菌、酵母菌、梭狀桿菌等，而對口腔微生物菌群的穩定具有較大作用的為前3 種細菌。并且有研究顯示，口腔潰瘍患者唾液中鏈球菌、韋榮菌和奈瑟菌水平明顯降低[20]。本研究中，治療7 d后兩組患者鏈球菌、韋榮菌水平明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，提示利多卡因凝膠+氯己定含漱液+康復新液可通過改善口腔菌群來有效治療口腔潰瘍。另外，本研究中，觀察組潰瘍愈合時間短于對照組，治療3、7 d 后VAS 評分低于對照組。康復新液成分中的肽類、多元醇類活性物質及18 種氨基酸可改善創面表皮細胞微循環，促進新生肉芽組織生成，并修復受損皮膚黏膜，進而促進潰瘍愈合。炎癥因子可通過結合5-羥色胺受體、谷氨酸鹽受體等促進神經病理性疼痛發生，康復新液不僅可通過降低炎癥因子水平來控制疼痛，也可促進潰瘍愈合來減輕潰瘍帶來的疼痛影響。康復新液的給藥方式是含服，含在口腔可延長其與潰瘍面的接觸時間，進而在潰瘍表面形成藥膜，延長藥效，在獲得良好療效的同時，也可預防其反復發作。但本研究中，隨訪6 個月兩組復發率比較差異無統計學意義，筆者分析可能是因為兩組患者均獲得良好療效，也不排除是樣本量較小和隨訪時間較短的原因。而兩組患者均未出現不良反應，表明聯合用藥的安全性較高。

綜上所述，利多卡因凝膠+氯己定含漱液+康復新液治療口腔潰瘍具有良好效果，可有效減輕炎癥反應，改善口腔菌群，促進潰瘍愈合，降低疼痛程度。