基于醫院衛生技術評估的5種二肽基肽酶4抑制劑的臨床應用情況

張俊珂,王曉娟,魯憬莉,張瑞,郝潔

(鄭州大學第一附屬醫院 藥學部,河南 鄭州 450052)

醫院衛生技術評估(hospital-based health technology assessment,HB-HTA)是基于醫院層面為管理決策開展的衛生技術評估,是采用一種結構化的方法,在新技術遴選、準入、使用等方面提供循證證據,輔助醫院管理者和臨床醫技科室進行決策,是國際上常見且有效的政策分析工具[1],目前我國HB-HTA發展正處于探索階段[2]。

二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, DPP-4i)是一種基于腸促胰島素的降糖藥,通過抑制二肽基肽酶4的活性,增強了胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like protein 1,GLP-1)對胰島素的分泌,達到以葡萄糖依賴性方式降血糖的作用,在過去十年內被廣泛應用于2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)治療[3]。在我國批準上市的DPP-4i有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。這些藥物的作用機制相同,但藥代動力學參數、用法用量、療效和安全性等均存在差別,需根據患者不同情況選擇藥物[4]。為了進一步提高臨床醫生對DPP-4i的認知,保障合理用藥,節約醫療成本,本研究參考《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》[5]及邱博等[6]使用的HB-HTA評估細則,從安全性、經濟性、創新性、適宜性和可及性幾個方面對其進行評價,旨在為臨床合理用藥和醫院藥物遴選提供循證依據。

1 資料與方法

DPP-4i類藥物的藥理作用和循證研究通過檢索中國知網、萬方數據、維普網、 Embased、 PubMed等中文和外文數據庫獲得;指南推薦等級通過檢索醫脈通、藥智數據和Up To Date等獲得。主要適應證和同通用名可替代藥品價格通過檢索醫院His系統獲得,若醫院His系統未顯示價格,則查詢藥智網數據庫中的價格,之后根據每一種藥物的規格、用藥劑量、用藥頻次及患者腎功能情況計算每日所需治療費用。醫保及基本藥物情況通過檢索《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》及《國家基本藥物目錄(2018年版)》獲得。藥品的用法用量、不良反應、貯藏條件及有效期等基本信息從藥品說明書中可獲得。藥品的市場相關信息通過檢索國家藥品監督管理局、美國食品藥品監督管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)、歐洲藥品管理局、日本藥品數據庫及2021年全球制藥企業50強的目錄獲得。

2 評估細則

本文中所使用的評估方法參照參考文獻[5-6],主要分為安全性、有效性、經濟性、創新性和適宜性5個方面。評估細則及權重系數見表1所示,權重系數依據各指標的重要性,由《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》[5]的指南指導組和專家組通過Delphi法確定。

表1 HB-HTA細則

3 評估結果

3.1 安全性

3.1.1不良反應

DPP-4i常見有惡心、腹痛、腹瀉、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、血管性水腫、蕁麻疹、皮膚血管炎、尿路感染、咳嗽、呼吸困難、乏力、胰腺炎、大皰性類天皰瘡[7]等,與胰島素促泌劑合用易引起低血糖。藥品說明書中顯示阿格列汀可能會導致急性胰腺炎,沙格列汀和阿格列汀可能會增加心力衰竭的風險。西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀均可能會導致關節疼痛,并可能導致嚴重殘疾。總之,DPP-4i可能會導致嚴重不良反應,發生率罕見,故不良反應分級均為4分。

3.1.2特殊人群用藥

DPP-4i未批準用于18歲以下兒童、妊娠期及哺乳期婦女。但在老年患者(≥65歲)中使用的安全性和有效性與年輕患者相當,都能用于老年患者。肝功能異常的患者,禁止使用維格列汀,另外如果是阿格列汀引起的肝功能異常,避免使用阿格列汀,打分0.5分(對原評分標準進行細化)。由于大多數DPP-4i通過腎臟排泄,中度或重度腎功能不全患者需要調整劑量,只有利格列汀不需要調整劑量。這是由于利格列汀最多有6%的原型通過腎臟排泄,大部分通過膽汁和糞便排出體外[8-9]。綜上,西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀的得分分別為2.0、1.0、2.0、3.0、1.5分。

3.1.3藥物相互作用

幾種DPP-4i中,沙格列汀通過CYP3A4/5介導,是P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物,但不是P-gp的顯著抑制劑或誘導劑。與CYP3A4/5強效抑制劑如酮康唑合用時,應將沙格列汀的劑量限制在2.5 mg內(每日1次)。利格列汀是CYP3A4的弱到中等的抑制劑,也是一種P-gp底物,CYP3A4或P-gp的誘導劑(如利福平)會降低利格列汀的療效,禁止合用。所以,西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀的得分分別為3、3、2、1、3分。

3.1.4與安全性相關的其他情況

DPP-4i在常規劑量下均未見有臨床意義的致畸、致癌反應,但是FDA提示,需要注意胰腺炎、大皰性類天皰瘡、重度和失能性關節痛的發生。嚴重時需停止使用DPP-4i,并進行診斷和治療,所以得分均為1分。

3.2 有效性

通過檢索相關數據庫, DPP-4i相關指南等推薦詳情見表2,一些指南及專家共識推薦[10-20]DPP-4i單獨用于T2DM不增加低血糖風險,對體重影響小,耐受性和安全性好,能顯著降低尿白蛋白,DPP-4i與二甲雙胍聯合治療,可針對 T2DM不同的病理生理缺陷,發揮機制互補、協同增效的降糖作用。有2篇專家共識[20-21]推薦了利格列汀用于肝、腎功能受損的患者無需調整劑量,有2篇專家共識[20,22]提到阿格列汀在亞洲人群效果好,與二肽基肽酶4親和力高,生物利用度高,聯合用藥更安全。DPP-4i相關系統評價文獻列出了12篇[4,23-33],見表3,可以得出單用5種DPP-4i在降低糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)方面,阿格列汀的療效最好,在降低HbA1c水平、改善胰島B細胞功能指數及胰島素抵抗指數方面均優于α糖苷酶抑制劑,在改善餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG)方面優于GLP-1受體激動劑,能安全用于腎功能不全的T2DM患者。綜上,5種DPP-4i的得分均為20分。

表2 5種DPP-4i在國內外管理規范、指南、專家共識等中的推薦情況

表2(續)

表3 5種DPP-4i的系統評價推薦情況

3.3 經濟性

3.3.1同通用名藥品

5種同通用名藥品經濟性評價結果見表4,利格列汀(上海勃林格殷格翰藥業有限公司)、阿格列汀(武田制藥公司)的日治療費用與中位數相當,西格列汀(默沙東制藥有限公司)的日治療費用最低,維格列汀(諾華制藥公司)、沙格列汀(美國阿斯利康有限公司)的日治療費用分別在同通用名藥品中最高。因此,同通用名藥品經濟性評估得分分別為5、1、1、3、3分。

表4 DPP-4i同通用名藥品經濟性評價結果

3.3.2主要適應證可替代藥品

主要適應證可替代藥品的經濟性評價結果見表5,由表可見,有4種DPP-4i的日治療費用在T2DM中的可替代藥品中均低于中位數(8.2),利格列汀的價格位于中位數;日治療費用從低到高分別為西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀,得分分別為11、11、11、11、9分。

表5 DPP-4i類藥物主要適應證可替代藥品經濟性評價結果

3.3.3創新性

DPP-4i的臨床應用近年不斷增加,其在指南中的地位也日益重要,被國內外T2DM防治指南推薦作為基礎用藥之一或二聯治療,見表2和表3。DPP-4i的降糖機制明確:主要通過抑制二肽基肽酶4活性,提高內源性GLP-1的水平,葡萄糖濃度依賴性地促進內源性胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,降低血糖。這類藥物在體內的過程明確,藥代動力學參數完整,且均為原研藥品。創新性方面得分均為14分。

3.4 適宜性

5種目標藥品均為口服劑型,劑型適宜,臨床治療相較于注射劑有一定優勢,均為3分;給藥劑量和使用頻次方便,除了維格列汀需要每日2次給藥,其他均為每日1次給藥,依從性較好,故維格列汀為2分,其余均為3分。藥品包裝屬性方面,均為常溫貯藏,分數為3分。5種目標藥品的有效期均為36個月,均為3分。綜上,適宜性方面得分分別為12、11、12、12、12分。

3.5 可及性

3.5.1醫保屬性和基藥屬性

5種DPP-4i均為國家醫保乙類藥品,維格列汀無支付限制條件,其他4種限二線用藥,故醫保屬性得分分別為2、3、2、2、2分。

只有西格列汀和利格列汀收錄在《國家基本藥物目錄》中,基藥屬性得5分,其余3種得1分。基藥屬性得分分別為5、1、1、5、1分。

3.5.2市場屬性及企業屬性

經查閱相關網站,默沙東制藥有限公司的西格列汀、阿斯利康有限公司的沙格列汀、勃林格殷格翰藥業有限公司的利格列汀和武田制藥公司的阿格列汀在美國、歐洲、日本均已上市,諾華制藥的維格列汀在歐洲和日本已上市,得分分別為3、2、3、3、3分。默沙東制藥公司、諾華制藥、阿斯利康、勃林格殷格翰藥業有限公司和武田制藥均為2021年全球排名前50制藥企業,排名分別為6、2、11、17、10分,得分均為3分。綜上,可及性方面得分分別為13、9、9、13、9分。

5種DPP-4i的HB-HTA各項匯總見表6,得分排名從高到底依次為西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀和維格列汀。

表6 HB-HTA各條目得分結果匯總/分

4 討論

4.1 HB-HTA在藥品評估中的作用

在醫療機構中,藥品的準入由醫療機構藥事管理與藥物治療學委員會(組)討論決定。藥學部門需對申報進入醫院藥品的安全性、有效性、經濟性進行循證評估,并依據結果形成初步推薦意見供專家參考,醫院需要保障藥品配置優化,并促使其合理使用[34]。另外,醫院的決策具有很強的時效性,通常需要在緊急情況下做出及時性決策。本研究所使用的醫療機構用藥目錄遴選評價表是由8個組織共同聯合發起并制定的[5],用于藥品遴選具有科學、客觀、公正的特點。通過遴選評價表進行的藥品HB-HTA[6]可以快速、便捷、科學、公正且全面解決醫療決策者在藥品遴選和臨床使用中的問題,使用廣泛。另有文獻使用的HB-HTA主要評價藥品核心屬性[35]、藥品政策屬性和藥品附加屬性,與此評價方式相比,主要評估細則無太大差別,但本研究主要從安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性6個方面分類,分類更系統。也有研究使用MCDA和EVIDEM框架,對5種DPP-4i打分評估[36],用于藥品采購的決策,這幾種打分方式均是以量化的方式評價藥品的價值,對藥品的價值進行了全面考慮,使用后者需要6名成員,與之相比,本研究方法僅需一名決策者即可進行評分,更方便快捷,但也可能會受到個人主觀意識的影響。

4.2 DPP-4i抑制劑的評估結果及其特點

根據本研究評估方法得出的5種DPP-4i最終分值分別為85.0、75.0、77.0、80.0、78.5分,均為70分以上[5],均建議推薦進入醫療機構用藥目錄。其中,西格列汀分數最高,維格列汀分數最低。使用MCDA和EVIDEM框架做出的評價結果得分從高到底分別為西格列汀、利格列汀、維格列汀、阿格列汀和沙格列汀[36],與本研究結果相比,僅維格列汀的排名不一致,但是5種DPP-4i的價值評分之間最高只有0.05分的差距,評分標準也有一定區別。

西格列汀是最早應用于臨床的DPP-4i,臨床應用依據較多,能保證用藥安全性和有效性。利格列汀分數排名第二,它是DPP-4i中唯一的腎功能不全患者無需調整劑量的藥物,在這類患者使用中具有明顯優勢。維格列汀需每天2次給藥,可能降低患者依從性。沙格列汀有增加患者因心力衰竭住院的風險。在5種DPP-4i中,阿格列汀降低HbA1c和FPG的療效是最好的,與二肽基肽酶4親和力高,生物利用率高。肝功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、利格列汀無需調整劑量。醫生在臨床中可以根據患者不同情況,個體化選擇DPP-4i。

4.3 本研究的不足

本研究利用HB-HTA進行藥物遴選評價的藥品決策,評分方便,快速,能對一類藥物進行快速評估,但在使用中可能會存在一些問題。(1)評價指標和評價結果是動態變化的,并隨著真實世界研究數據,循證證據及藥物政策改變而變化,評分需要及時更新。(2)評分時決策者可能存在主觀差異,評分細則需要根據所評藥品改進,對爭議較多的評分細則擬定更精細、客觀的評估標準,并量化評分。例如對藥品的經濟性指標只考慮了藥品治療產生的費用,未考慮患者在糖尿病治療過程中產生的其他費用,有待優化。DPP-4i的經濟性對不同腎功能情況的患者不同,需要更多的研究比較不同品種對患者生存質量和生存時間的影響。(3)由于各個醫院的管理模式與組織機構均有所差異,此評估細則和評估結果可能不適合所有的醫療機構,需要根據各醫院的實際情況形成適合各自情況的藥品評價標準。本研究只分析了DPP-4i單獨使用的情況,但在臨床中DPP-4i通常與其他降糖藥物一起合用,在與降糖藥的合用當中哪種DPP-4i更有優勢仍需研究。