HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1對(duì)宮頸癌的早期診斷價(jià)值

倪紅妙 曾慧 丁利勝

[摘要]?目的?探討人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）-DNA分型聯(lián)合血清中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（lymphocyte?ratio，NLR）、雙皮質(zhì)素樣激酶1（bicorticoid?kinase，DCLK1）水平對(duì)宮頸癌的早期診斷價(jià)值。方法?隨機(jī)納入2018年8月至2022年6月在筆者醫(yī)院婦科確診的120例早期宮頸癌患者為宮頸癌組，120例良性病變患者為良性組。采用ELISA法檢測(cè)DCLK1水平；采用自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)NLR；采用HPV分型基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)宮頸分泌物的HPV亞型；采用受試者操作特征（receiver?operator?curve，ROC）曲線(xiàn)來(lái)分析血清NLR、DCLK1水平診斷宮頸癌的截?cái)嘀担徊捎盟谋砀穹治鯤PV-DNA分型、血清NLR、DCLK1水平單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值。結(jié)果?與良性組相比，宮頸癌組血清NLR、DCLK1水平顯著升高（P<0.05）。宮頸癌組的各類(lèi)型HR-HPV陽(yáng)性率均顯著高于良性組（P<0.05）。以血清NLR、DCLK1水平為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線(xiàn)，血清NLR、DCLK1預(yù)測(cè)早期宮頸癌的曲線(xiàn)下面積（area?under?curve，AUC）分別為0.724、0.718，截?cái)嘀捣謩e為3.08、3.32。HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1檢出假陽(yáng)性18例，假陰性17例，Kappa值為0.725，與病理結(jié)果一致性較高。HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1水平診斷早期宮頸癌的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度均明顯高于HPV-DNA分型、血清NLR、DCLK1水平單獨(dú)診斷（P<0.05）。結(jié)論?HPV-DNA分型聯(lián)合NLR、DCLK1對(duì)早期宮頸癌的診斷結(jié)果與病理結(jié)果具有較高的一致性，且敏感度、準(zhǔn)確度明顯提高。

[關(guān)鍵詞]?宮頸癌；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞；雙皮質(zhì)素樣激酶1；HPV-DNA分型；診斷

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R737.33??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.003

Diagnostic?value?of?HPV-DNA?typing?combined?with?serum?NLR?and?DCLK1?for?cervical?cancer

NI?Hongmiao，?ZENG?Hui，?DING?Lisheng

Laboratory?Department?of?Hangzhou?Ninth?Peoples?Hospital，?Hangzhou?311225，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?value?of?receiver?operating?curve?human?papilloma?virus?（HPV）-DNA?typing?combined?with?serum?neutrophil?lymphocyte?ratio?（NLR）?and?bicorticoid?kinase?1?（DCLK1）?levels?in?the?early?diagnosis?of?cervical?cancer.?Methods?A?total?of?120?patients?with?early?cervical?cancer?diagnosed?in?our?obstetrics?and?gynecology?department?from?August?2018?to?June?2022?were?randomly?included?as?cervical?cancer?group，?and?120?patients?with?benign?lesions?were?included?as?benign?group.?The?level?of?DCLK1?was?detected?by?ELISA;?NLR?was?detected?by?automatic?blood?cell?analyzer;?HPV?subtypes?in?cervical?secretions?were?detected?by?HPV?genotyping?gene?chip?detection?system;?the?cut-off?values?of?serum?NLR?and?DCLK1?levels?in?the?diagnosis?of?cervical?cancer?were?analyzed?by?using?the?receiver?operator?curve?（ROC）;?four?table?method?was?applied?to?analyze?the?diagnostic?value?of?HPV-DNA?typing，?serum?NLR，?DCLK1?levels?alone?and?in?combination?for?cervical?cancer.?Results?Compared?with?benign?group，?the?levels?of?serum?NLR?and?DCLK1?in?cervical?cancer?group?were?obviously?higher?（P<0.05）.?The?positive?rate?of?HR-HPV?in?cervical?cancer?group?was?obviously?higher?than?that?in?benign?group?（P<0.05）.?The?ROC?curve?was?drawn?with?serum?NLR?and?DCLK1?levels?as?test?variables，?the?results?showed?that?the?AUC?of?serum?NLR?and?DCLK1?predicting?early?cervical?cancer?was?0.724?and?0.718，?respectively，?and?the?cut-off?value?was?3.08?and?3.32，?respectively.?HPV-DNA?typing?combined?with?serum?NLR?and?DCLK1?detected?18?false?positives?and?17?false?negatives，?Kappa?value?was?0.725，?which?was?consistent?with?pathological?results.?The?sensitivity，?negative?predictive?value?and?accuracy?of?HPV-DNA?typing?combined?with?serum?NLR?and?DCLK1?levels?in?the?diagnosis?of?early?cervical?cancer?were?obviously?higher?than?those?of?HPV-DNA?typing，?serum?NLR?and?DCLK1?levels?alone?（P<0.05）.?Conclusion?The?results?of?HPV-DNA?typing?combined?with?NLR?and?DCLK1?in?the?diagnosis?of?early?cervical?cancer?are?highly?consistent?with?the?pathological?results，?and?the?sensitivity?and?accuracy?are?obviously?improved.

[Key?words]?Cervical?cancer;?Neutrophils/lymphocytes;?Doublecortin?like?kinase?1;?HPV-DNA?typing;?Diagnosis

宮頸癌是一種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別在全球女性惡性腫瘤中排名第3位和第4位，嚴(yán)重危害女性的身心健康[1]。隨著靶向治療等新型治療技術(shù)的出現(xiàn)，宮頸癌的治療方法已經(jīng)逐步向精確醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變，而早期診斷和早期治療是提高宮頸癌患者生存率的有效手段。雖然有細(xì)胞學(xué)涂片（thinprep?cytologic?test，TCT）和人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）檢測(cè)等篩查工具，但其平均敏感度和特異性令人并不滿(mǎn)意[2]。因此，需要有效的生物標(biāo)志物，可為宮頸癌的早期診斷的治療提供參考。近年研究證實(shí)，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與炎癥因子密切相關(guān)，在常見(jiàn)的血液炎癥指標(biāo)中，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrolphil?to?lymphocyte?ratio，NLR）可有效反映人體內(nèi)炎癥反應(yīng)[3]。NLR在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（testicular?germ?cell?tumors，TCCT）中表達(dá)升高，表現(xiàn)出良好的鑒別診斷潛力，可作為預(yù)測(cè)TCCT的標(biāo)志物[4]。

雙皮質(zhì)素樣激酶1（doublecortin-like?kinase?1，DCLK1）是一種多功能蛋白，參與干細(xì)胞生成、腫瘤細(xì)胞克隆形成和腫瘤發(fā)生等過(guò)程[5]。研究表明，DCLK1的表達(dá)水平隨著腫瘤嚴(yán)重程度的惡化而增加，而降低DCLK1表達(dá)可顯著抑制腫瘤發(fā)展，且不會(huì)對(duì)正常干細(xì)胞造成明顯損傷[6]。HPV是宮頸癌形成的重要因素，HPV-DNA分型檢測(cè)可有效闡明HPV感染與宮頸癌發(fā)病之間的關(guān)系[7]。宮頸癌的進(jìn)展過(guò)程比較復(fù)雜，僅憑單個(gè)指標(biāo)難以對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的早期診斷，需多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行判定[8-9]。本研究檢測(cè)宮頸癌患者血清中NLR、DCLK1水平，分析二者及聯(lián)合HPV-DNA分型對(duì)宮頸癌的早期診斷價(jià)值。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2018年8月至2022年6月在筆者醫(yī)院婦科確診的120例早期宮頸癌患者為宮頸癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)醫(yī)療手段，患者被確診為早期宮頸癌[10]；②首次被確診，入組前未進(jìn)行治療（放療、化療等）；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤疾病（如乳腺癌、卵巢癌等）者；②子宮肌瘤者；③肝腎功能異常或不全者；④認(rèn)知障礙，無(wú)法正常交流者。另外同期納入120例良性病變患者作為良性組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。該研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018LW57），研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2??血清NLR、DCLK1檢測(cè)

清晨空腹抽取研究者靜脈血6ml，分為2份，一份室溫靜置30min，以4000r/min離心后分離獲得血清，使用特定的酶聯(lián)免疫測(cè)定（enzyme-linked?immunosorbent?assay，ELISA）試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技有限公司）檢測(cè)血清中DCLK1的蛋白水平。另一份使用邁瑞B(yǎng)C-6800全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞（neutrophils，NeuC）及淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LymC），中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（neutrophil-lymphocyte?ratio，NLR）定義為NeuC絕對(duì)值除以L(fǎng)ymC絕對(duì)值的比值。

1.3??HPV-DNA分型檢測(cè)

在患者月經(jīng)期結(jié)束1周后進(jìn)行陰道取樣檢測(cè)。將采集的宮頸口分泌物置于細(xì)胞保存液中保存，使用HPV分型基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)宮頸分泌物的亞型，其中高危亞型18種，任何一種亞型檢測(cè)陽(yáng)性則視為HR-HPV陽(yáng)性。

1.4??觀察指標(biāo)

比較宮頸癌組、良性組血清NLR、DCLK1水平及HPV-DNA分型情況，受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線(xiàn)分析血清NLR、DCLK1水平診斷早期宮頸癌的截?cái)嘀担灰圆±斫Y(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分析HPV-DNA分型、血清NLR、DCLK1水平單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)早期宮頸癌的診斷價(jià)值。

1.5??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，采用χ2檢；采用ROC分析血清NLR、DCLK1水平診斷宮頸癌的截?cái)嘀担徊捎盟谋砀穹治鯤PV-DNA分型、血清NLR、DCLK1水平單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??血清NLR、DCLK1與HPV-DNA分型比較

與良性組相比，宮頸癌組血清中的NLR、DCLK1水平升高（P<0.05），見(jiàn)表2。宮頸癌組的各類(lèi)型HR-HPV陽(yáng)性率均顯著高于良性組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.2??血清NLR、DCLK1水平對(duì)早期宮頸癌的診斷價(jià)值

以血清NLR、DCLK1水平為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線(xiàn)。血清NLR、DCLK1預(yù)測(cè)早期宮頸癌的曲線(xiàn)下面積（area?under?curve，AUC）分別為0.724、0.718，截?cái)嘀捣謩e為3.08、3.32，見(jiàn)圖1。

2.3??HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1水平診斷宮頸癌與病理標(biāo)準(zhǔn)的一致性分析

HPV-DNA分型單獨(dú)檢出假陽(yáng)性17例，假陰性24例，Kappa值為0.658（P<0.05），與病理結(jié)果一致性較高。血清NLR水平檢出假陽(yáng)性36例，假陰性28例，Kappa值為0.467（P<0.05）；血清DCLK1水平檢出假陽(yáng)性55例，假陰性21例，Kappa值為0.367（P<0.05）。HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1水平檢出假陽(yáng)性16例，假陰性17例，Kappa值為0.725（P<0.05），與病理結(jié)果一致性較高，見(jiàn)表4。

2.4??HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1水平診斷早期宮頸癌的效能

HPV-DNA分型聯(lián)合血清NLR、DCLK1水平診斷早期宮頸癌的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度均明顯高于HPV-DNA分型、血清NLR、DCLK1水平單獨(dú)診斷（P<0.05），見(jiàn)表5。

3??討論

宮頸癌是一種影響女性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病率居女性常見(jiàn)癌癥中第4位，對(duì)女性身心健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[11-13]。晚期宮頸癌治療效果較差且易復(fù)發(fā)，生存率亟待提高；然而宮頸癌在早期無(wú)較多典型癥狀，其中陰道出血、分泌物異常等癥狀易與其他婦科病混淆，早期診斷難度較大[14]。因此，尋找有效的生物標(biāo)志物對(duì)宮頸癌進(jìn)行早期診斷，對(duì)患者的生命健康有著重大意義。

癌細(xì)胞以及周?chē)幕|(zhì)和炎性因子通過(guò)相互協(xié)調(diào)作用產(chǎn)生炎癥性腫瘤微環(huán)境（tumor?microenvironment，TME），可誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生，并影響癌癥進(jìn)展的所有階段[15-16]。炎癥標(biāo)志物具有成本低、易獲得的特點(diǎn)，且炎癥與腫瘤之間的關(guān)系被多項(xiàng)研究證實(shí)，它可能通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞增殖或遷移侵襲，在癌癥的進(jìn)展中起重要作用[4，17]。NLR是炎癥疾病中簡(jiǎn)單、有效的代表性標(biāo)志物[4]。本研究結(jié)果表明，宮頸癌組的NLR顯著高于良性組，這與Han等[18]發(fā)現(xiàn)在子宮宮頸癌中NLR上調(diào)的結(jié)果一致，為NLR用于診斷早期宮頸癌疾病提供了理論支持。DCLK1是一種微管相關(guān)蛋白，屬于鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性激酶（calmodnlin?dependent?protein?kinase，CaMK）家族成員，可通過(guò)促進(jìn)惡性腫瘤的生長(zhǎng)、EMT過(guò)程等參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

DCLK1作為腫瘤中潛在的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌中DCLK1表達(dá)上調(diào)，DCLK1抑制劑可以阻斷宮頸癌AR1/β-連環(huán)蛋白途徑，減弱癌細(xì)胞干性[19]。Lai等[20]的研究表明，DCLK1在子宮內(nèi)膜癌中DCLK1表達(dá)上調(diào)，可通過(guò)調(diào)節(jié)Akt/NF-κB途徑活化，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。與上述研究結(jié)果一致，本實(shí)驗(yàn)中宮頸癌組的DCLK1顯著高于良性組，這提示DCLK1參與宮頸癌疾病的發(fā)生、發(fā)展。另外，研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展受NF-κB途徑調(diào)控，而DCLK1參與NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，NLR則由NF-κB途徑激活[21-22]。此外，NLR、DCLK1預(yù)測(cè)早期宮頸癌的AUC為0.724、0.718，提示血清NLR、DCLK1對(duì)早期宮頸癌有一定的診斷價(jià)值。

宮頸癌誘因繁多，其中HPV感染是宮頸癌的主要誘導(dǎo)因素之一，因此，HPV篩查、TCT檢查方法是早期宮頸癌篩查的主要手段[23]。然而，細(xì)胞學(xué)假陽(yáng)性率很高，易造成過(guò)度醫(yī)療和額外的經(jīng)濟(jì)損失，因此，建議進(jìn)行敏感度高的HPV-DNA檢測(cè)[24]。研究顯示，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合可提高對(duì)宮頸癌診斷的準(zhǔn)確度[25]。本研究中將HPV-DNA分型作為早期宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)HPV-DNA分型與病理結(jié)果的一致性為良，表明單獨(dú)使用HPV-DNA分型作為早期宮頸癌的獨(dú)立診斷方法不甚理想。因此本研究將HPV-?DNA分型、NLR、DCLK1聯(lián)合用于早期宮頸癌的診斷，結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷結(jié)果與病理結(jié)果具有較高的一致性，且具有更高的敏感度、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度，表明NLR、DCLK1聯(lián)合HPV-DNA分型對(duì)于早期宮頸癌的診斷效果較為理想，可較為靈敏地篩查出早期宮頸癌患者，并盡早進(jìn)行治療。

綜上所述，HPV-DNA分型聯(lián)合NLR、DCLK1對(duì)早期宮頸癌的診斷結(jié)果與病理結(jié)果具有較高的一致性，且敏感度、準(zhǔn)確度明顯提高。由于宮頸癌具有可預(yù)防性、可恢復(fù)性，因此，對(duì)其早診斷、早防治，可有效保障患者生命安全。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–28）

（修回日期：2023–11–24）

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