低分子量肝素鈣與利伐沙班聯合治療肺癌合并急性肺栓塞患者的效果

潘運昌，盧璐春，林瑞娟，劉吉淡，鄭良華

1.福建醫科大學附屬三明第一醫院呼吸與危重癥醫學科，福建三明 365000；2.福建醫科大學附屬三明第一醫院門診部，福建三明 365000

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，早期患者的臨床表現為咳嗽、咳痰、胸部隱痛等，晚期患者出現乏力、呼吸困難和咳血等，嚴重影響患者生命健康。急性肺栓塞是由各種栓子脫落阻塞肺部微循環的嚴重肺部血管疾病，患者臨床表現為呼吸困難和胸部疼痛等臨床癥狀，且臨床癥狀與肺癌較為相似，導致臨床漏診和誤診，嚴重影響患者的生命質量[1]。溶栓是治療急性肺栓塞患者的有效治療方法，有效促進血栓的溶解，預防患者再次發生血栓[2]。低分子量肝素鈣屬于拮抗血小板聚集和促進纖維蛋白溶解的抗凝藥物，抑制Xa因子，預防形成血栓[3]。利伐沙班屬于新型的抗凝藥物治療，抗凝作用較好，已經被廣泛地應用靜脈血栓栓塞治療，生物利用度高[4]。然而國內關于低分子量肝素鈣聯合利伐沙班在治療肺癌伴有急性肺栓塞患者研究較少，其臨床療效仍在探討。基于此，本研究方便選取2020年5月—2022年8月福建醫科大學附屬三明第一醫院收治的98例肺癌合并急性肺栓塞患者作為研究對象，通過給予低分子量肝素鈣聯合利伐沙班聯合治療，探討其治療效果及對血氣分子指標、凝血功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院收治的98例肺癌合并急性肺栓塞患者，依據隨機數表法分為兩組，每組49例。觀察組男25例，女24例；年齡43~61歲，平均（53.37±5.59）歲；病理類型：腺癌16例，鱗癌22例，肉瘤癌6例，大細胞癌5例。對照組男27例，女22例；年齡44~63歲，平均（53.42±5.61）歲；病理類型：腺癌18例，鱗癌20例，肉瘤癌5例，大細胞癌6例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究經醫院醫學倫理委員會批準（明—倫[2020]21號）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診為肺癌合并急性肺栓塞患者；②合并其他原因引起的肺部嚴重肺炎或者呼吸困難、暈厥等臨床癥狀；③患者及家屬簽訂知情同意書。

排除標準：①胃癌、骨癌等其他惡性腫瘤患者；②合并重要器官功能存在嚴重性障礙者；③近半年內存在外科手術史者；④過敏體質或者對本研究藥物過敏者；

1.3 方法

兩組患者入院后均給予止痛、吸氧和擴張肺血管、抗炎等常規治療。

1.3.1 對照組 對照組在常規治療基礎上進行低分子量肝素鈣注射液（國藥準字H20060190；規格：1 mL∶5 000 IU）聯合華法林鈉片（國藥準字H19993692；規格：2.5 mg）治療，治療方法：低分子量肝素鈣肌內注射100 U/kg，2次/d；2 d后口服華法林鈉片，2.5 mg/次，1次/d。治療5 d后，按照國家化標準比值（International Normalized Ratio, INR）調整服藥劑量，當INR連續兩次達到2~3后，停止使用低分子鈣素鈣，繼續服用華法林3個月。

1.3.2 觀察組 觀察在常規治療基礎上給予低分子量肝素鈣聯合利伐沙班片（國藥準字Z20180075；規格：10 mg）治療，治療方法：低分子量肝素鈣肌肉注射100 U/kg，2次/d；2 d后口服利伐沙班，20 mg/次，1次/d；7 d后停止低分子量肝素鈣注射，利伐沙班繼續口服3個月。

1.4 觀察指標

①臨床治療有效率：顯效：經過肺部磁共振肺動脈造影顯示肺部段數消失，患者呼吸困難、肺部疼痛等臨床癥狀不影響患者的日常生活；好轉：經過肺部磁共振肺部動脈造影顯示肺部缺損面積縮小≥60%，患者的呼吸困難、肺部疼痛等臨床癥狀明顯改善；無效：經過肺部磁共振肺部動脈造影顯示肺部缺損面積縮小<60%，患者的臨床癥狀無改善或者病情加重。臨床治療有效率=（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

②動脈血氣指標：采用血氣生動化儀（上海歐啟電子科技有限公司）檢測治療前后檢測動脈血氧分壓（Arterial Partial Oxygen Pressure, PaO2）、二氧化碳分壓（Partial Pressure of Carbon Dioxide, PaCO2）、血氧飽和度（Blood Oxygen Saturation, SaO2）。

③凝血功能；采血前患者禁水禁食>8 h，空腹靜脈采血4 mL，以3 000 r/min，離心15 min，采用全自動血凝儀（深圳創興天下科技有限公司）檢測治療前后凝血酶時間（Thrombin Time, PT）、纖維蛋白原（Fibrinogen, FIB）、活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）；采用酶聯免疫吸附法檢測血清D-二聚體（Serum D-dimer, DD），試劑盒均由上海化邦生物科技有限公司提供，具體操作參照說明書。

④不良反應發生情況：治療后，兩組患者進行3個月隨訪，記錄兩組患者出血、皮膚瘙癢、頭暈頭痛、水腫、惡心、過敏等不良反應情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計量資料（動脈血氣指標和凝血功能）均符合正態分布，采用（）表示，行t檢驗；計數資料（不良反應發生率和臨床治療有效率）采用例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療有效率比較

觀察組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療有效率比較

2.2 兩組患者動脈血氣指標比較

治療前，兩組患者動脈血氣指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P均<0.05）。見表2。

表2 兩組患者動脈血氣指標比較()

表2 兩組患者動脈血氣指標比較()

注：PaO2：動脈血氧分壓，PaCO2：二氧化碳分壓，SaO2：血氧飽和度。

組別觀察組（n=49）對照組（n=49）t值P值治療后97.65±1.61 95.31±2.48 5.540<0.001 PaO2（kPa）治療前6.98±0.40 7.05±0.42 0.845 0.400治療后10.01±0.76 8.89±0.70 7.588<0.001 PaCO2（kPa）治療前8.29±0.63 8.25±0.61 0.319 0.750治療后5.48±0.42 6.27±0.53 8.178<0.001 SaO2（%）治療前86.76±4.89 86.35±4.50 0.432 0.667

2.3 兩組患者凝血功能比較

治療前，兩組患者PT、FIB、APTT、D-D水平比較，差異無統計學意義（P均>0.05）；治療后，觀察組FIB、D-D水平低于對照組，PT、APTT水平高于對照組，差異有統計學意義（P均<0.05）。見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較()

表3 兩組患者凝血功能比較()

注：PT：凝血酶時間，FIB：纖維蛋白原，APTT：活化部分凝血活酶時間，D-D：血清D-二聚體。

組別觀察組（n=49）對照組（n=49）t值P值治療后1.57±0.43 1.85±0.46 3.113 0.002 PT（s）治療前8.21±2.20 8.47±2.24 0.580 0.564治療后15.16±3.52 12.82±3.40 3.347 0.001 FIB（g/L）治療前9.67±2.53 9.39±2.60 0.540 0.590治療后3.78±0.86 4.90±1.03 5.843<0.001 APTT（s）治療前30.86±5.46 30.32±5.39 0.493 0.623治療后39.10±5.85 35.52±5.76 3.053 0.003 D-D（mg/L）治療前2.13±0.64 2.10±0.57 0.245 0.807

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

觀察組患者的不良反應總發生率（頭暈頭痛和水腫各1例）低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應比較

3 討論

肺癌多數為原發性惡性腫瘤，多數患者長期臥床，中心靜脈置管和心功能不全均可引起患者凝血功能障礙，最終產生靜脈血栓現象。肺癌腫瘤細胞分泌的促凝素，或者組織因子Ⅲ與Ⅳ結合形成的促凝因子，另外手術或者化療治療等因素均使身體處于高血凝狀態[5-6]。急性肺栓塞是肺癌患者的并發癥之一，具有較高的風險，臨床表現為呼吸困難和胸部疼痛、咳痰等臨床癥狀，若未得到有效的治療，嚴重地影響患者的生命安全[7]。臨床治療晚期肺癌合并急性肺栓塞患者治療方案尚無有效的規范化標準。

快速疏通血管和預防新血栓的形成是治療肺癌合并急性肺栓塞的主要方法。低分子量肝素鈣是普通肝素依據化學或者酶降解形成，給藥后生物利用度可達到100%，具有較長的半衰期[8]。利伐沙班屬于新型口服抗凝藥物，較短時間內直接拮抗游離或者與凝血因子結合產生抗凝作用，疏通血管，且不受其他因素影響[9]。本研究觀察組臨床總有效率93.88%明顯高于對照組77.55%（P<0.05）。魏曉輝等[10]的研究中，觀察組的總有效率89.29%（50/56），高于對照組72.55%（37/51）（P<0.05），與本研究結果一致。本研究觀察組動脈血氣指標PaO2、PaCO2、SaO2改善情況均優于對照組（P均<0.05）。說明聯合用藥臨床效果顯著，且顯著改善患者血氣分析指標水平。

急性肺栓塞產生后患者的肺部組織產生缺氧缺血、巨噬細胞被激活、炎癥因子水平升高等，導致凝血功能異常[11]。PT、APTT水平是反應凝血功能的敏感指標，水平越低則表明凝血功能越好；FIB屬于直接參與凝血過程的凝血因子；D-D屬于特異性纖溶過程標志物，機體血液處于高凝的狀態下D-D增加纖維蛋白原，體內血小板具體引起PT或者APTT明顯降低[12-13]。本研究結果顯示治療后觀察組FIB、D-D水平低于對照組（P均<0.05），PT、APTT水平高于對照組（P均<0.05），說明低分子量肝素鈣聯合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞改善患者凝血功能。肺栓塞病理特征是血管內皮損傷，引起機體血栓的形成。研究發現利伐沙班抑制細胞生長因子信使核糖核酸表達，修復受損血管內皮細胞，治療過程不需要監測凝血功能，是安全有效的抗凝劑[14]。低分子量肝素鈣是臨床常見的普通素解聚制備的小劑量抗凝劑，具有生物利用度高、安全性好等優點[15]。本研究結果還顯示觀察組患者并發癥發生率較低，說明該用藥方案安全性良好。研究顯示低分子量肝素鈣長期廣泛的應用于臨床血栓疾病或者血管內凝血高凝狀態等，有較好的抗凝效果，同時監測患者的血常規或者凝血功能等恢復較好[16]。臨床治療肺栓塞患者需要慎重選擇抗凝藥物，嚴格按照藥物的適應證和禁忌進行有效治療，應盡早重視治療肺栓塞患者。本研究對患者后續隨訪時間相對較短，后續仍需要做更多臨床調查，以便獲得更多有價值的參考依據。

綜上所述，低分子量肝素鈣聯合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞臨床效果顯著，可有效改善患者血氣分子指標和凝血功能，且安全性良好。