安全性視角下基本藥物制度評價模型構建及效果評價*

唐 婉，陳紅斗△，張子歆，尤正儀，林彥全，2

（1.徐州醫科大學附屬宿遷醫院·南京鼓樓醫院集團宿遷醫院，江蘇宿遷 223800； 2.徐州醫科大學，江蘇徐州 221000）

2021 年，中國基本藥物發生藥品不良反應（ADR）94.6 萬例，占同期藥品報告總數的48.20%，其中嚴重ADR 11.3 萬例［1］。因此，基本藥物安全性是國家藥物政策關注的重要內容，也是中國及世界衛生組織（WHO）制訂基本藥物目錄（EML）的重要遴選標準［2］。目前，國內外針對基本藥物制度（NEMP）效果評價的研究主要集中在可獲得性、可負擔性及合理性角度，尚缺少安全性角度的評價。現有模型構建大多是對基本藥物可及性、合理性及質量評價體系的理論層面的探討，少量的實證研究指標數據多來自局部區域和少量樣本單位，評價指標相對單一［3］。缺少從國家層面設計多維度指標，采集多源大數據的實證研究。本研究中從國家藥品政策效果評估的結果維度中安全性層面出發，整合涉及國家整體基本藥物質量、檢驗標準、ADR、一致性評價等方面的安全性相關指標，構建評價模型，評價政策效果，完善安全性研究，并運用構成的評價模型從國家層面對現行基本藥物（2018 版）體系的安全性進行實證評價，討論、分析現行基本藥物體系安全性管理中存在的問題及應注重提升與改進的方向，為NEMP效果評價研究提供新的思路和模式。現報道如下。

1 方法

1.1 專家組確立

專家組成員涵蓋高校、醫院、衛生行政管理部門、科研/研究院等相關專業領域的藥師、監管者、研究者等。工作時間超過10年，擁有碩士/博士學位和高級職稱。

1.2 德爾菲法

1.2.1 問卷設計

針對我國現階段基本藥物主要涉及的安全性指標，依據相關文獻資料，結合課題小組意見，初步選取具有代表性的指標內容供函詢專家組參考。通過問卷方式，征詢專家組意見，并對各輪意見進行統計與分析，重新制訂問卷，反饋異同結果，反復征詢專家組［4-5］，最終得到趨于一致的數據。為確保專家意見的可信度，咨詢問卷除設有課題介紹、專家基本信息及評價體系指標咨詢外，還需有專家自我評價（即專家對指標選取的判斷依據和對課題咨詢問題的熟悉程度）。

1.2.2 專家可信度分析

采用Excel 2010 軟件錄入最終收集到的專家組咨詢結果，通過專家積極性系數（包括問卷回收率和專家權威程度）對咨詢結果進行分析。其中，專家權威系數（Cr）由判斷依據（Ca）和熟悉程度（Cs）組成，即Cr=（Ca+Cs）/2。一般認為Cr≥0.70時，咨詢結果可靠［6］。

1.2.3 層次結構模型建立

將由德爾菲法確定的各個指標，依據其隸屬關系、層次關系、平行關系、派生關系等初步構成有層次結構的模型，由3層組成。其中，總目標層為基本藥物安全性評價，一級指標為反映藥物安全性的相關準則（即準則層），二級指標為藥物安全性的具體指標（即指標層）。

1.3 層次分析法

由專家組根據托馬斯?塞蒂（Satty）9級標度法［7-8］，對各個指標進行兩兩對比，建立判斷矩陣，評估各指標的相對重要性。結果導入Excel 2010軟件，處理量化后，通過云算網（http：//www.yunsuan.info/matrixcomputations/ solvematrixmultiplication.html）計算最大特征根（λmax）。為減少專家組對各項指標的認識和判斷的差異，需對結果進行一致性檢驗，即一致性指標CI=（λmax-n）/（n-1）。式中，n為判斷矩陣的階數。并將其與平均隨機一致性指標RI相比較，即檢驗系數CR=CI/RI。當CR<0.10時，則認為矩陣判斷結果符合一致性要求；否則，需專家組重新評估，才能獲得各級指標的權重［9-10］。

1.4 實證評估

依據1.3項下構成的層次結構模型中的各項指標，收集現行基本藥物（2018 年）對應的相關真實數據。設計調查問卷，專家組采用李克特量表（Likert scale）5 級評分法［11-12］對各項實證數據進行打分。將每個實證數據下基本藥物的安全性設置為5 個等級，分別為A 級（很低）、B 級（低）、C 級（一般）、D 級（高）、E 級（很高），分別對應1分、2分、3分、4分、5分。

2 結果

2.1 德爾菲法專家咨詢結果的可靠性分析

共進行2 輪專家咨詢函詢，邀請10 位專家，最終回收10 份咨詢表，回收率為100.00%，表明專家積極性較高。導入Excel 2010 軟件進行處理與分析，結果Cr為0.85>0.70，認為本研究的專家組咨詢結果可靠。

2.2 構建NEMP 安全性評價層次結構模型

指標體系包括一致性評價、藥品標準、質量抽檢、ADR、潛在安全隱患5個一級指標，下設10個二級指標。層次結構模型見表1。剔除艾滋病用藥、避孕藥、國家免疫規劃用疫苗、耐多藥肺結核用藥，基本藥物（2018 版）中基本藥物品種685種，總化學藥品種417種，故剔除后基本藥物品種為681種，化學藥品種為413種。

表1 NEMP安全性評價層次結構模型Tab.1 Hierarchical model of NEMP safety evaluation

2.3 層次分析法計算權重

2.3.1 構建判斷矩陣

依據已構成的NEMP 安全性評價層次結構模型（表1），即目標層次設為A，準則層設為B1，B2，B3，B4，B5，指標層設為C11，C12，C21，…，C53，分別設置“同等重要、略為重要、基本重要、確實重要、絕對重要”5 個等級，將同一層次的每個指標對上一層次目標的相對重要性分別進行兩兩對比，建立判斷矩陣。判定標準：對于A 來說，B1與B2相比較，B2略為重要時，即在略為重要項下選擇B2；其余以此類推。根據Satty 9 級標度法，將專家評價結果量化，轉化成統計矩陣。

2.3.2 指標權重及其一致性

NEMP 實施效果綜合評價模型的指標重要性各不相同，故需分別賦予各項指標的權重。將2.3.1 項下量化的各個統計矩陣分別輸入云算網計算最大特征根（λmax），計算CI和CR。結果顯示，準則層Bi（i=1，2，3，…）各項均值λmax為5.430，CI為0.107，CR為0.096 <0.10，矩陣判斷結果符合一致性要求。指標層C5j（j=1，2，3，…）各項均值λmax為3.080，CI為0.040，CR為0.077 < 0.10，矩陣判斷結果符合一致性要求。其中，C1j，C2j，C3j，C4j指標數較少，無須進行一致性檢驗。確定矩陣數據符合一致性檢驗后，對其特征向量進行歸一化即可得到相應權重。結果見表2。

表2 NEMP安全性評價體系各級指標權重Tab.2 Weights of indicators at all levels of NEMP safety evaluation system

2.4 NEMP 實施效果綜合評價模型實證評估

專家組成員對現行基本藥物安全性指標數據進行獨立評分，取平均值作為各項指標的評分。將各項評分導入構成的NEMP實施效果綜合評價模型，結合各項指標的合成權重，得現有基本藥物體系的安全性綜合評價總得分為3.684 分。各項指標評價最高分為5 分，安全性視角下現行NEMP 實施效果綜合評價為73.68%，即安全性綜合評價總得分/最高分。結果見表3。

表3 安全性視角下現行NEMP實施效果綜合實證評價結果Tab.3 Results of comprehensive empirical evaluation of current NEMP implementation effect from the perspective of safety

3 討論

NEMP 實施效果評價模型構建的關鍵前提是選取適宜的基本藥物的安全性數據指標，指標的多少、代表性強弱及指標數據的采集難易是適宜性的原則。指標太多，則模型不穩定；指標太少，則代表性不強。代表性不強的指標構建的模型則不能反映實際狀況，指標難以獲得，同樣無法使模型得到實際應用。德爾菲法可綜合各領域專家的理論知識、實踐經驗和分析判斷的能力，采用獨立咨詢方式征詢專家組成員的意見，經過收集、整理、分析、提煉，再反饋征詢，直至獲取較一致的意見［13］。本研究中通過德爾菲法選定的NEMP 實施效果評價模型的各個指標具有科學性和代表性，且通過專家組自評、對課題熟悉程度和評判作依據。專家組的專家權威程度高（Cr=0.85），可明確咨詢結果質量高，指標體系選取可靠性好。但本研究中專家組成員基本為江蘇省省內專家，未擴展至全國范圍。

層次分析法是一種針對較復雜、模糊的定性問題或難以完全定量分析的問題進行定量分析的一種簡易方法［14-15］。通過每個層次、各因素兩兩對比，獲取各因素相對于上一層次某個因素的重要性，求解各判斷矩陣的λmax，進而獲得各層次因素的權重，并通過處理結果的一致性檢驗，以減少層次分析法基于專家知識與檢驗主觀評定的偏差。本研究中的各級指標CR值均小于0.10，說明各層次指標明確且清晰，各項指標權重無邏輯錯誤，符合要求［13，16］。因此，才能構建最終的NENP實施效果評價模型。將分別從中國上市藥品目錄集、中國藥品抽檢報告、國家ADR 監測網、《中國藥典》等多個數據庫中收集到的基本藥物（2018 版）目錄品種相關安全性數據，輸入模型進行實證評估，包括評價模型的可行性和現行基本藥物的安全性評價數據。

NEMP 是我國醫療改革的核心制度之一，《關于建立國家基本藥物制度的實施意見》的發布標志該制度正式實施［17］。中共中央、國務院聯合發布《“健康中國2030”規劃綱要》，明確提出了對基本藥物開展多學科、多角度、多維度的臨床綜合評價任務［18］。從藥物安全性角度開展效果評價也是其中一項重要而緊迫的內容。本研究中構建了安全性角度的NEMP 效果評價模型，完善了現有NEMP 實施效果評價安全性層面的研究，對實現基本藥物多學科、多角度、多維度的綜合評價具有重要意義。由表3 可知，基本藥物質量抽檢的不合格批次占比和不合格報告年度變化趨勢對基本藥物安全性評價的影響權重最大，而藥品說明書中有黑框警示的基本藥物占比和基本藥物美國食品和藥物管理局（FDA）妊娠安全性各級占比對基本藥物總體安全性評價影響權重最小，提示需著重把控基本藥物抽檢。同時，應加大基本藥物質量和療效一致性評價的力度，建議完善藥品說明書中有黑框警示的基本藥物的安全性評估，或選定替代藥品；需進一步收集或完善基本藥物的毒理學（如致癌、致畸、致突變試驗）研究數據。

綜上所述，基于德爾菲法和層次分析法構建的安全性視角下的NEMP實施效果評價模型，結合了主觀評價與定量性分析，模型穩定可靠、簡單易行，可全面、真實地反映基本藥物的綜合安全性。同時，通過對現行基本藥物體系的實證評價，可直觀地發現現行基本藥物實施過程中存在的安全性問題，可為下一步提升和完善基本藥物安全性研究和監管提供參考。