兒童顱內非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤的臨床分析

周剛,孫劍瑞,杜偉,麻來峰

(1.河南省直第三人民醫院 神經外科,河南 鄭州 450052;2.鄭州大學第一附屬醫院 神經外科,河南 鄭州 450052)

非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor,AT/RT)是一種罕見的高度惡性原發性腫瘤,占兒童腦腫瘤的1%～2%,通常發生于3歲以下的兒童,預后極差,中位生存時間<1 a[1-2]。AT/RT好發于后顱窩,幕上相對少見,也可發于脊髓[1,3-4]。2007年WHO神經系統腫瘤將AT/RT劃分為胚胎性腫瘤,為Ⅳ級,因其在臨床中少見,頭部 MRI及臨床癥狀無特異性,對于該疾病的術前診斷、治療仍具有挑戰。本研究回顧性分析了10例AT/RT患者的臨床表現、影像學表現、病理學表現、手術及術后隨訪情況,并分析總結國內外該類疾病的相關報道及研究,以期提高對該疾病的認識及診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

10例AT/RT患者中,男7例,女3例。發病年齡1～17歲,中位年齡3.6歲。病程15 d～5個月, 該組病例中以顱內壓增高為主要臨床表現的有8例(其中頭痛、頭暈、惡心嘔吐者8例,1例合并視物模糊,1例同時伴有發熱),2例以斜頸為首發癥狀。見表1。

表1 10例非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤臨床資料

1.2 影像學檢查

10例AT/RT后顱窩7例,2例位于小腦蚓部,3例位于第四腦室,1例位于右側小腦延髓前外側間隙及橋小腦角區,1例位于小腦蚓部、四腦室并延伸至延髓背側,幕上3例,其中1例位于雙側側腦室,1例位于左側顳頂枕部,1例位于左側額、顳島葉,腫瘤最大徑2.1～8.2 cm,該組病例MRI上全部為囊實性,呈混雜等T1混雜長T2信號,DWI像部分擴散受限高信號,增強多明顯強化,其中花環狀強化1例(圖1)。

病例3,男,1歲2個月,以“頭歪20 d余”為主訴。A為平掃可見囊實性病變;B為T1WI等-低信號;C為T2WI等-高信號;D為Flair可見等-低信號;E、F、G為增強可見實性部分明顯強化,囊性部分無強化且壁呈“花環樣”強化;H為術后病理顯微鏡下可見大量壞死組織及橫紋肌樣腫瘤細胞(HE 100×)。

1.3 治療方法

所有顱內腫瘤均行顯微外科手術治療。幕上占位根據腫瘤位置采取相應手術入路,1例側腦室占位行經皮質造瘺側腦室腫瘤切除術,幕下一般采取正中或旁正中切口。術中仔細辨認腫瘤和正常組織并剝離,注意避免主要動脈及引流靜脈的損傷。

2 結果

2.1 影像檢查

所有患者腦MRI增強均顯示囊性部分無強化,實性部分均勻或不均勻明顯強化。病變以幕下多見占70%,幕上相對少見(30%)。

2.2 手術及治療效果

所有患者均接受開顱占位性病變切除術,其中鏡下全切除4例,次全切除6例。6例3歲以內患兒均未行進一步放化療處理,在4例>3歲的患者中,其中2例行放化療處理,另外2例家屬拒絕放化療。

2.3 隨訪及預后情況

10例患者隨訪2～13個月,其中2例接受放化療處理。所有患者在隨訪期內復查頭顱MRI均不同程度原位復發,平均復發時間約為7.7個月,部分患者發生遠隔部位轉移(其中1例發生腦膜轉移及椎管內轉移,1例伴發肺部轉移),其中2例因原位復發和腦內轉移而再次手術,其中1例術后5月因多發器官衰竭而死亡(病例10)。

3 討論

AT/RT是一種罕見極具侵襲力的中樞神經系統性腫瘤,該腫瘤含有橫紋肌樣細胞、原始神經外胚層等成分,與畸胎瘤類似,但有缺乏典型畸胎瘤組織分化特點,生殖細胞標志物陰性。1996年Borke等[5]將其命名為AT/RT。

AT/RT好發于3歲以內兒童,也可發生在年齡較大的兒童和成年人[6-10]。AT/RT病程較短,多發生在后顱窩和較少的幕上,成人均位于大腦半球。Burger等[11]和Borke等[5]發現位于后窩的腫瘤約占50%,與之相反,Hilden等[6]和Biswas等[10]發現約60%位于幕上,同時也報道了原發于脊髓的AT/RT的病例報道。本組病例仍以幕下病變為主,約占70%。AT/RT臨床癥狀無明顯特異性,主要與患者年齡、腫瘤位置、大小等有關。顱后窩腫瘤常易壓迫四腦室形成腦積水而出現首發癥狀,如嘔吐、清晨頭痛和嗜睡常伴有共濟失調[12]。橋小腦角區腫瘤可壓迫顱神經引起神經麻痹。少數患者可伴有腎臟橫紋肌腫瘤,約15%的患者軟腦膜播散是其最常見的轉移方式,此外,其亦可通過腦脊液播散進行轉移[13]。本研究中,1例(10%)出現腦膜轉移,另外1例出現罕見的遠隔肺部轉移。文獻指出所有疑似兒童期的AT/RT患者均應接受腦部和脊柱MRI檢查,患者也可以腎臟彩超以排除腫瘤。SMARCB1蛋白水平時診斷標準之一,尤其適用于<3歲的兒童[14]。除非有禁忌證,腰穿腦脊液腫瘤細胞學檢查應作為AT/RT常規檢查,以檢測有無種植性轉移。若腦脊液中發現橫紋肌細胞,表示腫瘤擴散,應積極對癥處理[11,15]。

AT/RT患者影像學表現:CT平掃多為混雜密度,也可表現為等或稍高密度,多伴壞死及囊變,增強掃描可見均勻或不均勻強化,腫瘤周圍可見囊變和或低密度水腫帶,MRI T1WI低信號,T2WI等或高信號,增強可見中等-明顯強化。錢銀鋒等[16]報告認為帶狀環形強化是本病的特征性表現。本組病例中全部呈現出實性部分均勻或不均勻明顯強化,其中1例環形強化。磁共振波譜分析膽堿、乳酸和脂質峰升高,N-乙酰酯和肌醇降低[14],這有助于鑒別AT/RT與髓母細胞瘤。此外,AT/RT還應與幕下原始神經外胚層腫瘤、室管膜瘤、畸胎瘤、脈絡膜叢腫瘤、毛細胞星形細胞瘤和嬰兒神經節瘤等相鑒別,當影像學顯示腫瘤偏離中線和存在的偏心囊腫、鈣化和內部出血時可考慮AT/RT可能[10]。

AT/RT的病理診斷包括對橫紋肌細胞的識別和INI1基因的失活[17]。AT/RT腫瘤部分或全部為橫紋肌樣細胞,典型的橫紋肌樣細胞呈中等大小、圓形或多邊形,胞質豐富,核偏位,核仁明顯,核分裂豐富,部分可見一粉染致密“包涵體”樣物,可有小的橫紋肌樣細胞和或多核變異橫紋肌樣細胞,橫紋肌樣細胞是診斷AT/RT主要標志,但僅有少數病例主要有典型的橫紋肌樣細胞組成。在組織病理學上通常很難識別[18]。AT/RT具有多種免疫組化特征,腫瘤組織Vimentin、EMA、CKpan、GFAP、SMA、NF、CK、Syn等陽性,而生殖細胞標志物PLAP、CD117呈陰性反應,有助于與原始神經外胚層腫瘤相互鑒別。AT/RTs是高度增殖的腫瘤,顯示高的MIB-1標記。大多數AT/RTs SMARCB1/INI1丟失,部分顯示SMARCA4/BRG1丟失。INI1是SMARCB1的基因產物,是一種在所有正常組織和大多數腫瘤中都存在的結構性表達蛋白[19]。在AT/RTs中,由于SMARCB1基因位點在22q11.2基因上的缺失或突變,該蛋白的表達缺失[10]。最近被描述為篩狀神經上皮腫瘤的胚胎腫瘤的子集,也顯示了沒有橫波狀形態學證據的INI1表達的缺失—這組腫瘤現在被認為是AT/RT的上皮樣變異體。具有組織學特征的腫瘤典型的AT/RT顯示保留INI1表達。這些AT/RTs顯示BRG1的核表達丟失,這是由于SMARCA4基因的突變和失活,與較差的預后相關。因此,這些標志物的丟失對于建立AT/RT的診斷至關重要。

盡管目前AT/RT沒有較為統一的標準治療方案,但本病治療仍應采取手術切除加術后輔助放化療等綜合性治療為主,且手術全切可改善患者中位生存期,手術可解除因占位效應引起的顱內壓增高甚至腦疝危象等嚴重后果,同時可明確病變性質。放射治療也是AT/RT重要的輔助手段,但其最佳劑量和體積以及初始放射治療的時間尚不清楚。文獻報道稱高劑量的放療能改善患者的總生存期及無進展生存期[20]。與之不同的是Roehrig等[21]發現高劑量與低劑量放療對患者的預后影響差別不大。也有文獻指出在AT/RT診斷后2個月內,采取早期放療也可顯著改善3歲以上患兒的無進展生存期,亦可降低病死率[22]。目前多一般選用低劑量放射對AT/RT治療,以獲取最大獲益及最小副作用[21],但對于<3歲患兒一般應避免[23]。此外,化療也常被用于AT/RT的輔助治療,歐洲橫紋肌樣瘤注冊方案[24]。AT/RT化療藥物的選擇為ICE方案、VCD方案或兩種方案藥物的選擇性混合。部分病例采用鞘內注射甲氨蝶呤,以避免腫瘤復發或腦脊液擴散。Slavc等[25]對9例AT/RT患者實施強化多模式方案(包括3個9周的劑量密集方案,包括阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、異環磷酰胺、順鉑、依托泊苷和甲氨蝶呤)治療,并輔以鞘內治療和局部放療,取得了100%的總生存率,僅有2例復發的極好效果。有研究者聯合干細胞移植技術也取得了一定的療效[26-27]。本研究中,對2例年齡大于3歲的患者實施輔助放療,但其腫瘤復發時間與未放療患者差異并不明顯。本研究中化療方案為文獻推薦的部分藥物組合包括福莫司汀、長春新堿、順鉑,環磷酰胺等并輔以甲氨蝶呤鞘內注射,腫瘤進展仍未得到有效控制,其中1例在術后第4個月出現遠處肺部轉移,另一例在經歷2次腫瘤復發后于術后第13個而死亡,未能得到所有患者的最終隨訪結果,亦無法獲得其明確的總生存期。但該腫瘤的高度復發和轉移(100%)預示著其嚴重的不良預后。

4 結論

AT/RT為顱內罕見的原發性中樞神經系統惡性腫瘤,兒童多見,腫瘤多位于幕下,臨床與影像學表現無明顯特異性,術前極易誤診,治療仍以手術切除為首選治療方案,術后聯合低劑量放療可有效改善患者總生存期及無進展生存期,此外,多種化療藥物的聯合使用、鞘內注射化療藥物及干細胞移植等均可不同程度改變患者預后并可適當有效避免腫瘤復發或腦脊液擴散。由于該病罕見病例相對較少,其標準診療方案仍待進一步考究。