鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷的危險因素分析及風險預測模型構建

么志軍,郭振江,巴楠,鄭力豪,孫滿滿,李文

(鄭州大學第五附屬醫院 放療科,河南 鄭州 450003)

鼻咽癌是起源于鼻咽部黏膜上皮細胞的惡性腫瘤[1]。由于鼻咽癌特殊的解剖位置及對射線的高敏感性,臨床多采用放射治療方案來殺滅腫瘤細胞、縮減病灶。調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)已經逐漸成為臨床治療鼻咽癌患者的核心手段[2-3]。但在放射治療過程中,為使鼻咽癌患者獲得更佳的治療效果,照射區域常需囊括病灶周圍正常組織或器官,從而誘發放射性腦損傷,導致患者出現腦白質病變、意識障礙等表現[4]。目前臨床對放射性腦損傷并無特異性治療方案,通常采用神經營養藥物、維生素等進行對癥治療,但難以獲得滿意臨床效果。因此研究影響鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷發生的危險因素,實施針對性預防方案對改善患者預后有重要作用。基于此,本研究回顧性分析鼻咽癌放射治療患者的臨床資料,探討影響放射性腦損傷發生的危險因素,同期構建風險預測模型,以期為臨床優化預防方案提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取鄭州大學第五附屬醫院2021年1月至2022年1月放射治療后發生放射性腦損傷的40例鼻咽癌患者作為發生組,另選取同期接受放射治療后未發生放射性腦損傷的61例鼻咽癌患者作為未發生組。(1)納入標準:鼻咽癌符合《耳鼻咽喉頭頸外科學》(第9版)[5]中診斷標準,且經正電子發射計算機斷層顯像、實驗室指標以及組織活檢確診疾病;首次發病;符合IMRT治療指征,且完成全程根治性照射;治療前卡氏功能評分[6]≥70分;美國東部腫瘤協作組評分為0～2分;TNM臨床分期Ⅰ～Ⅱ期;患者或(及)家屬同意查閱臨床資料并簽署研究知情同意書;一般資料、臨床指標等資料完整。(2)排除標準:合并轉移性病灶;治療前即存在腦血管疾病、腦白質病變等影響顱腦功能疾病;合并其他惡性腫瘤;既往存在顱腦外傷史或手術史;合并頸部淋巴結腫大壓迫頸動、靜脈;合并多器官功能障礙;無法耐受放射治療或因放射治療不敏感等原因未完成治療。本研究經鄭州大學第五附屬醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方法

所有患者均接受IMRT方案治療:患者取仰臥位、頭稍后伸、暴露頸部,熱塑面罩固定,采用CT模擬定位機行螺旋平掃與增強掃描,范圍為顱頂至鎖骨頭下方2 cm,層厚為3 mm,層距為3 mm。將平掃與增強圖片均上傳至工作站中勾畫靶區并制定劑量處方。靶區勾畫主要包括臨床靶區(clinical target volume,CTV)、腫瘤靶區(gross tumor volume,GTV)以及計劃靶區(plan target volume,PTV),其中GTV主要包括鼻咽原發病灶(GTVnx),CTV分為臨床高危區(CTV1)、臨床低危區(CTV2)。依據CT所示圖像勾畫GTVnx與GTVnd,將GTVnx向外擴展5～10 mm視為CTV1,再將CTV1向外擴張5～10 mm視為CTV2。而各個PTV則為對應區域向外部擴張3～5 mm。照射劑量:PGTVnd為66～70 Gy,PGTVnx為66～76 Gy,PCTV1為60～62 Gy,PCTV2為50～55 Gy。采用同步加量的方式進行治療,治療周期為周一至周五每日進行1次,周六與周日休息,共持續治療6～8周。

1.3 放射性腦損傷判定標準

參照《放射性腦損傷診治中國專家共識》[7]中標準判定:完成放射治療后,患者表現出腦部局灶癥狀、皮層功能障礙、顱內高壓癥狀或下丘腦垂體軸功能異常等臨床癥狀,經頭顱MRI檢查提示T1WI低信號、T2WI高信號,且隨著病情惡化出現壞死時,增強掃描可見病灶形態呈斑片狀、斑點狀、不規則形強化等;病灶內合并出血或滲血使,MRI平掃提示血腫特異性信號。或經磁共振彌散加權成像提示,表觀擴散系數值高于正常腦組織,判定為放射性腦損傷。

1.4 一般資料

由調查人員查閱文獻、結合研究目的自制一般資料收集表,統計患者的性別、年齡、體重指數、WHO病理分型、TNM臨床分期、美國東部腫瘤協作組評分、卡氏功能評分、放射治療療程、雙側顳葉照射劑量、吸煙、腫瘤形態。

1.5 實驗室指標

在患者入院時采集空腹靜脈血5 mL,常規抗凝、離心(離心半徑8 cm,時間15 min,轉速3 000 r·min-1)后分離上層清液使用放射免疫法檢測患者的血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平;采用磁微粒化學發光法檢測血清膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP);使用酶聯免疫吸附法檢測血清環氧化酶-2(cycloxygenase-2,COX-2)水平。留取血漿使用全自動凝血分析儀(湖南優迪生物技術有限公司,型號UD-C200)檢測患者的血漿Fib水平,采用酶聯免疫吸附法測量血漿EBV-DNA表達。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料及臨床指標

兩組患者雙側顳葉最高照射劑量、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib水平差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床指標比較

2.2 影響鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的logistic回歸性分析

將鼻咽癌放射治療患者是否發生放射性腦損傷作為因變量(并發=1,未并發=0),將表1中差異有統計學意義的相關因子作為自變量,采用logistic回歸性分析檢驗顯示雙側顳葉最高照射劑量高、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib水平高是影響鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的logistic回歸性分析

2.3 鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的風險預測模型構建

根據表2中的回歸系數構建影響鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的風險預測模型,采用Bootstrap內部驗證法驗證風險預測模型的區分度,如圖1,標準曲線和Y-X直線相近,C-index=0.911說明該模型具有良好的區分度。繪制ROC曲線對風險模型進行內部驗證,風險預測模型評估鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的AUC為0.911,AUC的95%CI為0.851～0.972,特異度0.967,敏感度0.775,約登指數0.742,P<0.001,見圖2。

圖1 鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的

圖2 風險預測圖校準曲線

3 討論

IMRT是延長鼻咽癌患者生存期、提高生活質量的重要治療方案,相較于常規放射治療技術,IMRT實現了提供病灶靶區高劑量照射的同時還減少毗鄰組織及器官損傷[8]。但對于鼻咽癌患者而言,無論采取何種放射治療方案均無法避免正常腦組織暴露于照射中,以致于出現腦壞死、認知減退等放射性腦損傷癥狀。目前臨床尚無有效治療方案根治放射性腦損傷,多以電針、糖皮質激素等促進神經修復,但多數患者難以獲得滿意療效[9-10]。

本研究結果顯示,兩組患者在雙側顳葉最高照射劑量、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib方面存在差異,經logistic回歸性檢驗顯示雙側顳葉最高照射劑量高、高水平的血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib是影響鼻咽癌放射治療患者并發放射性腦損傷的危險因素。(1)雙側顳葉最高照射劑量。王方正等[11]研究顯示高劑量照射與發生放射性腦病有關。本研究進一步分析更是證明雙側顳葉最高照射劑量是影響患者并發放射性腦損傷的危險因素。在放射治療過程中位于顳葉內側的海馬結構對照射具有高敏感性,高劑量的照射更易損傷海馬結構。而海馬結構是調控機體學習、記憶等認知功能的重要區域,一旦損傷極易引發認知功能減退、記憶力缺失等放射性腦損傷癥狀。不僅如此,海馬結構在受到高劑量照射時會過度損耗海馬齒狀回中的祖細胞與神經干細胞,抑制生成神經細胞,影響顱腦神經功能。此外高劑量的照射還會損害腦內微環境,刺激炎癥細胞分泌,改變神經前體細胞的分化周期,抑制神經細胞的表達,進而損傷顱腦功能。基于此,臨床建議在保證治療效果的基礎上合理控制雙側顳葉區域的照射劑量,以降低射線對正常腦組織的損傷。(2)血清GFAP。張馨月等[12]研究中指出與未經照射的小鼠比較,經射線照射的小鼠腦組織中的GFAP水平更高。本研究中發生組患者血清GFAP明顯高于未發生組也能說明GFAP在促成放射性腦損傷中發揮重要作用。血清GFAP是反映機體星形膠質細胞水平的重要指標,血清GFAP升高則提示星形膠質細胞處于增生狀態,而過量的星形膠質細胞會與小膠質細胞相互作用,誘導下游通路信號轉錄、激活絲裂原活化蛋白激酶來刺激釋放大量白細胞介素、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子,形成神經炎癥反應,從而損傷顱腦功能[13]。此外在放射治療過程中大量的星形膠質細胞還會釋放血管內皮生長因子,增加血管通透性的同時誘導炎癥因子轉移浸潤,從而加重顱腦損傷程度[14]。基于此建議臨床可將GFAP水平作為評估鼻咽癌放射治療患者預后新指標,為精準判定放射性腦損傷的發生奠定基礎。(3)血清COX-2。COX-2是機體中催化花生四烯酸轉變為前列腺素的主要限速酶,與多種炎癥反應關系密切。高水平的血清COX-2可調節生成大量的前列腺素來誘導小膠質細胞外鈣離子內流,提高谷氨酸表達,興奮谷氨酸相關受體,誘導鈣離子濃度進一步升高,進而損傷線粒體,提高氧自由基表達,誘導氧化應激反應,從而損傷顱腦功能[15]。鑒于此,臨床可通過應用COX-2抑制劑來減少機體內氧化應激損傷,降低發生放射性腦損傷的可能性。(4)血漿Fib。Fib是調節機體凝血功能的重要因子,高水平的血漿Fib會增加血液循環外周阻力,血液黏稠程度,誘發血管內皮損傷,促進巨噬細胞、單核細胞向內皮下聚集,進而形成顱內微血栓,增加放射性腦損傷的發生風險。此外高水平的血漿Fib還會誘導內皮細胞出現不規則性退縮,提高血管通透性,輔助炎癥因子浸潤、轉移,損傷血腦屏障,影響顱腦功能。在此建議臨床可通過關注患者血漿Fib水平變化,對其實施降低血液黏稠程度、提高顱腦血液循環的藥物治療,以達到降低放射性腦損傷發生的目的。

在本研究中,將上述危險因素納入構建風險預測模型發現,該模型對鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷的發生有高預測價值。由此可見在臨床工作中,可根據風險預測模型篩選出放射性腦損傷的高風險人群,及時給予針對性干預,以達到降低放射性腦損傷發生率、改善患者預后的目的。

4 結論

雙側顳葉最高照射劑量、血清GFAP、血清COX-2及血漿Fib是影響鼻咽癌放射治療患者放射性腦損傷發生的危險因素,基于上述影響因素構建的風險預測模型對放射性腦損傷的預測價值高。