變應(yīng)性鼻炎患者粉塵螨滴劑舌下免疫治療的依從性及脫落原因分析

孫海勇, 關(guān) 兵, 馬 偉

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

變應(yīng)性鼻炎(AR)又稱(chēng)過(guò)敏性鼻炎,主要由變應(yīng)原進(jìn)入鼻腔黏膜刺激鼻腔局部產(chǎn)生相應(yīng)的免疫球蛋白E(IgE)而引發(fā)的一種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[1]。流行病學(xué)調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn)全球范圍內(nèi)有近5億患者, AR的整體發(fā)病率正逐年增加。目前AR的治療方法主要包括過(guò)敏原特異性免疫治療(AIT)、藥物治療和外科治療等。其中AIT是通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間逐漸增加變應(yīng)原提取物的攝入量來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受,使患者再次接觸相應(yīng)變應(yīng)原時(shí)可以緩解癥狀,改變疾病自然進(jìn)程,預(yù)防AR發(fā)展成為哮喘的治療方法[3]。臨床中最常見(jiàn)的引起常年性AR的變應(yīng)原是塵螨,而針對(duì)塵螨的AIT治療方法有皮下注射法(SCIT)和舌下免疫治療法(SLIT), 其中SLIT具有無(wú)創(chuàng)、安全、便捷的優(yōu)勢(shì)。標(biāo)準(zhǔn)的SILT治療分為劑量累加和劑量維持2個(gè)階段,免疫治療至少維持3～5年,臨床推薦用藥至少2年以上[4]。SILT的依從性是影響其治療效果的重要因素,但國(guó)內(nèi)患者SLIT的依從性相對(duì)欠佳[5]。本研究對(duì)SILT患者隨訪,探討AR患者接受SILT的依從性及脫落影響因素,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2020年4月在揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診并行SLIT治療的AR患者652例,其中男312例,女340例; <14歲的青少年患者224例, ≥14歲的患者428例; 年齡3～68歲,平均(28.17±16.32)歲。所有患者均符合《中國(guó)AR診斷和治療指南(2022年,修訂版)》的AR診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 螨蟲(chóng)(包括屋塵螨、粉塵螨)為主要過(guò)敏原,其中變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果及以上,或血清特異性IgE為2級(jí)及以上(0.70 kU/L以上); ② 點(diǎn)刺試驗(yàn)提示過(guò)敏的變應(yīng)原總數(shù)量不超過(guò)3個(gè); ③ 用藥前征得患者本人或家長(zhǎng)知情同意; ④ 患者生命體征平穩(wěn),無(wú)免疫相關(guān)疾病; ⑤ 未服用其他靶向相關(guān)或者免疫抑制相關(guān)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 患者變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)結(jié)果未達(dá); ② 患者伴有嚴(yán)重或未控制的哮喘(主要指FEV1<70%預(yù)計(jì)值的患者)以及嚴(yán)重呼吸道阻塞性疾病; ③ 伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病、風(fēng)濕免疫性疾病或者有嚴(yán)重的心理障礙患者; ④ 當(dāng)前處在妊娠期或哺乳期的婦女,或有生育計(jì)劃的婦女。

1.2 治療方法

在進(jìn)行脫敏治療之前,所有患者均接受SLIT的健康宣教,包括介紹AR的發(fā)病原因和危害, SLIT的治療特點(diǎn)及其與抗過(guò)敏藥物的關(guān)系, SLIT的療程、療效、費(fèi)用及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等。登記患者包括年齡、性別、聯(lián)系方式等基本信息。脫敏藥物使用舌下含服粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012)?；颊邚牡蛣┝块_(kāi)始逐漸增量到維持劑量, 14歲以下兒童按1、2、3、4號(hào)使用, 14歲以上患者按1、2、3、4、5號(hào)依次使用,方法為常規(guī)治療方案。舌下含服塵螨滴劑1～3 min后吞咽, 1次/d, 用藥時(shí)間每日固定。其用藥方法和劑量見(jiàn)表1。SLIT的整個(gè)治療過(guò)程需要維持3年,治療過(guò)程中可根據(jù)患者癥狀適當(dāng)加用鼻用糖皮質(zhì)激素或口服抗過(guò)敏藥物。

表1 塵螨滴劑使用方法和劑量

1.3 治療隨訪

入組時(shí)患者均建立個(gè)人信息登記表,或預(yù)留微信號(hào)以備交流,在SLIT開(kāi)始用藥后第3個(gè)月、半年、1年、2年、3年時(shí)分別接受門(mén)診、電話或者微信隨訪。隨訪主要是詢問(wèn)患者是否按照醫(yī)囑持續(xù)用藥,是否有不良反應(yīng)。如果患者已經(jīng)停藥,咨詢患者的具體停止用藥的原因、停藥時(shí)間,并做好記錄。

1.4 依從性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

完整完成SLIT達(dá)到2年或以上的劑量累加和維持2個(gè)階段視為依從性好,治療時(shí)間不滿2年視為依從性差。依從率=依從人數(shù)/入組總例數(shù)×100%, 脫落率=脫落人數(shù)/入組總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,數(shù)據(jù)中率的比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SLIT患者依從性分析

建立信息登記表并行SLIT治療的AR患者652例,其中136例(20.86%)患者失去隨訪,失訪主要原因?yàn)榛颊哳A(yù)留電話錯(cuò)誤或者拒接電話。成功隨訪的516例患者中,男260例,女256例, ≥14歲329例, <14歲187例,年齡3～68歲,平均(29.51±13.25)歲,其中37例患者伴有哮喘,但藥物控制良好,脫敏前6個(gè)月內(nèi)均無(wú)發(fā)作史。

成功隨訪的516例患者中,完成2年及以上治療的225例,完成3年全療程治療的115例。本研究中, 225例(43.60%)患者依從性好,其中男107例,女118例。將成功隨訪的516例患者根據(jù)年齡分為A組、B組,其中A組年齡<14歲有187例,依從性好的有112例(男41例,女71例); B組年齡≥14歲有329例,依從性好的有113例(男66例,女47例)。A組、B組患者組間的基本信息情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組、B組患者組內(nèi)男女之間的脫落率比較,均無(wú)顯著差異。A組、B組間患者依從性比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 SLIT治療的不良反應(yīng)

516例患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的有26例(5.04%), 其中出現(xiàn)輕微蕁麻疹者10例; 出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(腹瀉、大便不成形)者8例; 出現(xiàn)變應(yīng)性咳嗽者4例; 自覺(jué)癥狀加重者4例。出現(xiàn)不良反應(yīng)后有21例患者通過(guò)配合使用抗過(guò)敏藥物(枸地氯雷他定)、調(diào)整脫敏劑量后癥狀得到改善,另外5例患者給予停藥后癥狀逐漸緩解。本研究全程無(wú)用藥后嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。

2.3 各時(shí)間段內(nèi)SLIT脫落情況及脫落原因分析

成功隨訪的516例患者中脫落291例,具體脫落時(shí)間及脫落人數(shù)見(jiàn)圖1,其中脫落率最高的時(shí)間段是開(kāi)始治療后的第5～7個(gè)月(119例),脫落率為40.89%; 其次是在SLIT治療后的第11～13個(gè)月(75例),脫落率為25.77%。本研究中導(dǎo)致脫落人數(shù)最多的原因是患者重視程度不足、自覺(jué)治療周期漫長(zhǎng)而中斷治療的有104例(35.74%); 其次是患者自覺(jué)療效不佳停藥的有82例(28.18%); 患者用藥后癥狀顯著改善拒絕繼續(xù)接受治療的有67例(23.02%); 因?yàn)槌鰢?guó)或者長(zhǎng)期外地出差中斷用藥的有12例(4.12%), 見(jiàn)表2。

圖1 SLIT治療后每個(gè)月脫落患者例數(shù)

表2 影響患者依從性的因素

3 討 論

AR是上呼吸道常見(jiàn)的發(fā)病率較高的慢性疾病之一[6], 中國(guó)受到AR困擾的患者數(shù)量正逐年增多[7]。在眾多的過(guò)敏原中,螨蟲(chóng)是引起AR最常見(jiàn)的變應(yīng)原[8]。針對(duì)螨蟲(chóng)引起的AR, 變應(yīng)原特異性免疫治療是目前唯一可以緩解癥狀并改變AR疾病自然進(jìn)程的治療方式。研究[9-10]表明SLIT治療具有安全、有效、便捷的優(yōu)勢(shì),但是治療周期長(zhǎng)、起效緩慢,在治療過(guò)程中患者依從度的高低直接影響了AR最終的治療效果。

本研究成功隨訪患者516例, SLIT開(kāi)始治療半年內(nèi)脫落112例(21.71%), 開(kāi)始治療第1年脫落225例(43.60%), 開(kāi)始治療第2年總共脫落291例(56.40%)。在開(kāi)始治療后,每隔半年左右有1個(gè)脫落高峰,其中脫落例數(shù)最多的時(shí)間是在開(kāi)始治療的第5、6、7個(gè)月?？赡茉? ① SLIT治療的起效時(shí)間緩慢,需要3～6個(gè)月,部分患者自覺(jué)癥狀未得到改善自行停藥; ② 本院醫(yī)生開(kāi)立SLIT藥物處方長(zhǎng)度一般是半年,患者用完第1個(gè)療程后可能考慮到治療周期漫長(zhǎng)而停藥,這解釋了本研究中每隔半年出現(xiàn)1個(gè)脫落高峰的原因。潘晗等[11]報(bào)道了343例AR患者的脫落情況分析,其中第1年的脫落率達(dá)56.30%。曹成等[12]報(bào)道了SLIT治療第1年后有44.83%的患者脫落而停止治療, 3年的治療依從率僅為11.8%。KIEL M A等[13]回顧性分析了1994—2009年15年總共3 690例行SLIT治療的AR患者,最終完成3年治療的只有7%。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)道的SLIT依從率差異較大,可能是由于各醫(yī)療中心對(duì)于患者的管理方式、依從性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不同,或者是由于各地區(qū)患者素質(zhì)教育水平不一。

分析患者SLIT治療的各種脫落原因,其中“患者重視程度不足、自覺(jué)治療周期漫長(zhǎng)而中斷治療”占比例最高,有35.74%; 另外有28.18%的患者因“自覺(jué)療效不佳”而停止用藥,這也暴露了在臨床實(shí)際工作中患者的依從性較差。治療周期漫長(zhǎng)是導(dǎo)致患者治療脫落的重要原因,目前WHO推薦的SLIT的治療時(shí)間為3～5年,臨床推薦治療也是至少2年以上。近年有專(zhuān)家指出采用大劑量維持劑量塵螨滴劑“快速脫敏法”治療AR, BARBERI S等[14]研究發(fā)現(xiàn)大劑量(300 IR/d, 連續(xù)治療半年)SLIT治療能夠減低AR患者呼吸道感染的發(fā)生率,且可以有效地減低治療AR和哮喘的花費(fèi)。袁章流等[15]研究發(fā)現(xiàn)在SLIT治療維持期采用2倍維持量治療方式的患者,與采用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療方式的患者相比,取得更顯著的效果,實(shí)驗(yàn)組2倍維持量患者在治療后鼻部癥狀總評(píng)分和日均藥物評(píng)分均顯著下降,與對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)治療劑量比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是目前對(duì)于大劑量SLIT治療的具體劑量及用藥時(shí)間還未形成統(tǒng)一的專(zhuān)家共識(shí),對(duì)其遠(yuǎn)期療效也無(wú)大量本臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐,未來(lái)對(duì)于如何降低患者脫敏治療周期的研究也必然是AR研究的重點(diǎn)方向之一。KULALERT P等[16]研究認(rèn)為影響AR患者依從性主要因素有2種: ① 患者對(duì)疾病臨床療效的自我感知; ② 患者自覺(jué)治療之后沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果而放棄繼續(xù)治療。這也是本研究中患者脫落例數(shù)最多的因素。SLIT治療周期較長(zhǎng),患者的依從性心理也是動(dòng)態(tài)變化的。很多患者因?yàn)榈貌坏郊皶r(shí)有效的溝通而導(dǎo)致重視程度下降,進(jìn)而停止治療。因此需要嘗試建立一個(gè)有效的醫(yī)生與患者之間的溝通渠道,及時(shí)解決患者在治療過(guò)程中的疑惑,從而提高患者的治療依從性。通過(guò)建立微信群、網(wǎng)絡(luò)公眾號(hào)或者短視頻賬號(hào),定期在平臺(tái)上發(fā)送關(guān)于AR的健康宣教信息,開(kāi)展SLIT治療方面的講座,患者有任何疑問(wèn)可以通過(guò)平臺(tái)咨詢醫(yī)生,而醫(yī)生可以對(duì)患者的病情發(fā)展做到及時(shí)掌控和跟蹤隨訪,了解患者脫敏治療的進(jìn)程變化,進(jìn)而提高了患者的依從性。此外,有研究[17]認(rèn)為經(jīng)濟(jì)因素也是AR患者脫落的重要原因之一,因?yàn)槊撁羲幬锏亩唐谥委熧M(fèi)用遠(yuǎn)高于口服藥物的花費(fèi)。

藥物不良反應(yīng)也是造成脫落的原因之一。隨訪研究中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者有26例,最終僅5例(1.72%)患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停止治療。相對(duì)于其他的脫落原因,不良反應(yīng)引起的治療脫落占比較低,也不是導(dǎo)致脫落的主要原因。妊娠或者因?yàn)闄z查出其他重大疾病停止治療的患者有12例(4.12%), 這是不可避免的情況。因?yàn)橹委熧M(fèi)用過(guò)高原因脫落的患者有9例(3.09%), SLIT治療相對(duì)于常規(guī)藥物治療方案的短期花費(fèi)要高出很多,但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度來(lái)看, SLIT的花費(fèi)集中于開(kāi)始治療的3～5年,常規(guī)藥物治療AR需要終身維持治療,遠(yuǎn)期花費(fèi)SLIT較低; 另一方面SLIT的療效也比常規(guī)藥物治療更具有優(yōu)勢(shì),其改變了疾病進(jìn)程,可以讓患者脫離常規(guī)藥物的使用,其短期花費(fèi)是值得的。

本研究還發(fā)現(xiàn)A組(<14歲)患者的依從性高于B組(≥14歲)患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！?4歲的人群相對(duì)于14歲以下兒童雖然對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)更加深入,但是常因?yàn)楣ぷ髅β祵?dǎo)致自我約束不夠,不能規(guī)律使用藥物,導(dǎo)致治療效果不佳,最終致使治療停止。<14歲的兒童作息比較規(guī)律并有父母的監(jiān)管,會(huì)督促兒童規(guī)律用藥,故其依從性較高。但是查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),國(guó)內(nèi)外對(duì)于年齡、性別與依從性的相關(guān)研究結(jié)論不一。曹櫻子等[18]、夏彩風(fēng)等[19]研究報(bào)道性別不影響患者治療的依從性,年齡影響患者的治療依從性,這與本研究結(jié)論一致。潘晗等[11]研究認(rèn)為年齡、性別均與SLIT患者的依從性無(wú)關(guān)。德國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于SLIT治療的大樣本研究[20]納入了85 241例患者,發(fā)現(xiàn)在兒童和青少年的患者中,無(wú)論是SCIT還是SLIT, 其治療依從性均高于成年人。各種報(bào)道的差異性也可能是與地區(qū)人群或者父母的受教育程度有關(guān)。

綜上所述,目前國(guó)內(nèi)SLIT患者依從性較差、脫落率較高,可以通過(guò)開(kāi)展健康教育的方式擴(kuò)大SLIT的宣傳,構(gòu)建溝通平臺(tái)加強(qiáng)醫(yī)患溝通,在平臺(tái)上及時(shí)反饋及解答患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的各種問(wèn)題,治療開(kāi)始后提高隨訪頻率,尤其是用藥的前半年和第1年,可有效減少患者的脫落例數(shù)。