微炎癥狀態(tài)與慢性阻塞性肺疾病患者病情嚴重程度的研究進展

陳歐麗, 王楨黎

(四川大學華西醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科, 四川 成都, 610041)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種持續(xù)性慢性氣道疾病,多因肺部長期受到吸煙、空氣污染、職業(yè)粉塵等有害氣體或有害顆粒的侵害,導致異常炎癥反應,從而使氣道由于持續(xù)的氣流受限而發(fā)生阻塞。COPD還可能由于肺部炎癥不斷加重,導致炎癥細胞因子過度分泌,最終影響全身,惡化為全身性炎癥疾病[1]。據(jù)全球疾病負擔研究項目[2]估計, 2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位, COPD患者的死亡主要發(fā)生在急性加重期,若能在COPD早期采取有效措施控制病情進展,對改善預后具有重要意義。微炎癥狀態(tài)發(fā)生機制尚不明確,目前普遍認為該反應是單核和巨噬細胞系統(tǒng)持續(xù)活化的結果。微炎癥狀態(tài)主要表現(xiàn)為全身血液循環(huán)中炎性蛋白、炎癥性細胞因子升高,處于非顯性炎癥狀態(tài),隨時可能會發(fā)生各種并發(fā)癥,影響機體多個系統(tǒng)功能[3]。大量文獻資料發(fā)現(xiàn),微炎癥狀態(tài)與COPD病情發(fā)生、發(fā)展具有重要意義,現(xiàn)將其綜述如下。

1 微炎癥狀態(tài)概述

微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機制尚不明確,目前普遍認為該反應是單核和巨噬細胞系統(tǒng)持續(xù)活化的結果。微炎癥狀態(tài)是指由于細菌、病毒、真菌感染等原因,導致某些病原體在體內生長繁殖,引起局部組織和全身性炎癥反應,表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標志蛋白及炎癥細胞因子輕度持續(xù)增高[4]。常見的微炎癥狀態(tài)炎癥因子包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及白細胞介素(IL)。

2 病原體感染與微炎癥狀態(tài)的關系

微炎癥狀態(tài)一般是指機體有感染病灶,但尚未出現(xiàn)炎癥反應的狀態(tài),常見的感染病灶有呼吸道感染、消化道感染等。研究[5]發(fā)現(xiàn),下呼吸道革蘭陰性菌感染后易發(fā)生全身炎癥反應綜合征; 另有研究[6]發(fā)現(xiàn),腹膜透析患者幽門螺桿菌感染會加重患者微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良,抗幽門螺桿菌治療對改善微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良有利。

3 微炎癥狀態(tài)在COPD的臨床意義

COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病,多種炎癥細胞、細胞因子和炎癥介質參與了COPD的形成。這些炎癥細胞被激活后,釋放多種介質破壞肺結構或促進中立細胞炎癥的反應,造成機體促炎和抗炎系統(tǒng)紊亂。

3.1 微炎癥狀態(tài)與COPD患者肺功能的關系

臨床上COPD肺功能主要分為4個級別: 1級為肺功能會出現(xiàn)輕度受限,通?；颊邥橛休p微咳嗽、咳痰及氣短表現(xiàn); 2級為患者癥狀有可能逐漸進展,氣短和胸悶表現(xiàn)比較明顯; 3級為肺功能受損更加明顯,有可能出現(xiàn)呼吸困難,甚至是活動時喘憋加重; 4級為嚴重肺功能受限,患者會有呼吸衰竭,甚至心力衰竭癥狀[7]。相關研究[8]報道, NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎性小體在COPD患者肺功能惡化中起重要作用。另有研究[9]報道,隨著COPD分級的增加, COPD患者肺功能損傷逐漸加重,且機體內IL-12、CD3+及CD4+/CD8+水平逐漸降低,與肺功能指標呈正相關; IL-8及血清淀粉樣蛋白A(SAA)水平逐漸上升,與肺功能指標呈負相關。相關研究[10]報道, COPD并發(fā)肺部感染患者中炎性因子和Th17呈高表達, Treg呈低表達,炎癥因子和Th17、Treg介導的炎癥反應可影響患者肺功能。

3.2 微炎癥狀態(tài)與COPD患者動脈血氣的關系

呼吸衰竭和右心衰竭是COPD患者常見的臨床癥狀,而脈搏血氧飽和度(SpO2)監(jiān)測和動脈血氣分析是2種病癥的重要檢查手段之一[11]。呼吸困難是COPD患者臨床最常見的癥狀表現(xiàn),尤其是勞力性呼吸困難是最早出現(xiàn)的癥狀,如何進行氧療是困擾COPD患者的棘手問題。COPD患者缺氧情況分為2種,一種是單純缺氧而二氧化碳正常,另一種是伴二氧化碳升高的缺氧。動脈血氣分析是臨床醫(yī)學常用的診斷患者體內是否存在酸堿失衡以及缺氧的重要指標,亦是急救或大型手術監(jiān)護的重要指標之一。相關研究[12]報道, COPD患者血氧飽和度存在顯著變化,炎癥評分與COPD患者血氧飽和度存在一定相關性。

3.3 微炎癥狀態(tài)與COPD患者營養(yǎng)狀況的關系

營養(yǎng)不良、體質量下降、骨骼肌功能障礙被視為COPD最重要的全身反應。COPD患者常伴有不同程度營養(yǎng)不良,若體內蛋白質消耗量超過20%, 可持續(xù)影響或損害患者呼吸功能,導致肺部感染概率增高[13]。CARRETERO GMEZ J等[14]研究報道, COPD患者的炎癥狀態(tài)可能會影響其營養(yǎng)狀況。

4 微炎癥狀態(tài)相關細胞因子與COPD病情嚴重程度的關系

4.1 CRP

CRP基因位于染色體 1(1q23.2), 是小型pentraxins家族成員,具有224個氨基酸,分子量為25 106 Da。CRP是一種機體出現(xiàn)病原微生物侵入時,肝臟大量合成的急性時相反應蛋白,屬于非特異性炎性標志物,具有激活補體,調理吞噬細胞功能、清除損傷、壞死組織和外來病原體的作用[15-16]。目前,臨床已將CRP作為一種敏感血清生物標志物以跟蹤以炎癥為特征的疾病病程。

既往多項研究報道, COPD患者血清CRP水平存在明顯變化, LIN T L等[17]研究對急性加重期、穩(wěn)定期以及健康人群的血清CRP進行對比分析,結果發(fā)現(xiàn),與健康對照組比較,不論COPD患者處于急性加重期還是治療后的病情穩(wěn)定期,血清CRP水平均顯著升高,且隨著疾病的發(fā)展, CRP水平顯著上升。HASSAN A等[18]研究招募了104例伊斯蘭堡希法國際醫(yī)院內科呼吸道門診就診的COPD患者,所有患者均測量血漿CRP水平,并計算第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值以量化疾病的嚴重程度。結果發(fā)現(xiàn), COPD患者病情嚴重程度與升高的CRP水平直接相關。PANDEY S等[19]研究從一家三級保健醫(yī)院的呼吸內科招募70例COPD患者和70例健康對照者,探討COPD患者和健康對照者CRP水平,結果發(fā)現(xiàn),與健康對照者比較, COPD患者CRP水平顯著升高。以上研究表明, COPD患者處于微炎癥狀態(tài),且微炎癥狀態(tài)與病情進展相互影響,微炎癥狀態(tài)越嚴重,釋放的CRP濃度越高,促進病情進一步發(fā)展。

4.2 TNF-α

TNF-α基因定位于6p21.4, 長約3.6 kbp, 有4個外顯子和3個內含子。TNF-α是一種對各種細胞類型具有多效作用的細胞因子,是炎癥反應的主要調節(jié)劑,參與多種炎癥疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。TNF-α的主要作用是調節(jié)免疫細胞功能,作為一種內源性致熱原,能夠促使發(fā)熱,引起細胞凋亡,誘使細胞產(chǎn)生IL-1和IL-6, 引發(fā)炎癥[20-22]。

既往研究報道, COPD患者血清TNF-α水平存在明顯變化,如MIR H等[23]研究報道, COPD患者血清TNF-α水平高于健康人群。SINGH S等[24]研究分析了COPD病情嚴重程度與潛在生物標志物的相關性,結果發(fā)現(xiàn),與健康對照者比較, COPD患者TNF-α水平顯著升高,且隨著病情嚴重程度的增加,血清TNF-α水平逐漸升高。KUBYSHEVA N等[25]研究發(fā)現(xiàn), TNF-α可能參與COPD的全身炎癥機制和氣道阻塞疾病的發(fā)生,且其水平的增加可能與COPD和支氣管哮喘的支氣管開放受損有關。FENG Q等[26]研究報道, TNF-α敲除能夠引起COPD患者肺損傷,激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑可以減輕肺損傷,從而延緩COPD進程。總結以上研究, COPD患者處于微炎癥狀態(tài),且微炎癥狀態(tài)與病情進展相互影響,微炎癥狀態(tài)越嚴重,釋放炎癥因子TNF-α越多,促進病情進一步發(fā)展。

4.3 IL-10

IL-10基因位于第1號染色體,基因組包括5個外顯子和4個內含子。IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子,能夠調節(jié)細胞生長和分化,幾乎所有單核巨噬細胞都是IL-10的靶細胞。IL-10是一種抗炎細胞因子,在抑制Th1反應中起重要作用; 除了抗炎作用外, IL-10還能增強免疫功能,如促進B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白,并加快NK細胞和CD8+T細胞和胸腺細胞的增殖[27]。IL-10能夠靶向先天和適應性免疫反應,并發(fā)揮免疫抑制功能,緩解由于體內過度炎癥因子釋放造成的免疫炎癥狀態(tài)失衡,而引發(fā)組織損傷,尤其是感染和炎癥消退階段,維持腸道微生物的體內平衡[28]。

多項研究報道, COPD患者血清IL-10水平存在明顯變化,如焦文妤等[29]研究發(fā)現(xiàn),急性加重組IL-10水平低于穩(wěn)定組和對照組; JIANG S H等[30]研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定期COPD患者血清IL-10水平下調,且IL-10水平與COPD病情嚴重程度呈負相關。WEI B等[31]的研究報道, IL-10水平與AECOPD并發(fā)急性腎損傷密切相關,受試者工作特征(ROC)曲線顯示, IL-10對AECOPD合并AKI有較好的診斷價值。

4.4 IL-6

IL-6基因位于染色體7p15-21, 包括4個內含子和5個外顯子。IL-6是與炎癥相關最為典型的細胞因子,過度和持續(xù)的分泌失調對急性全身炎癥反應和慢性免疫介導性疾病病理機制中發(fā)揮著重要作用。 組織、細胞受傷、慢性感染、燒傷或內部損傷后, IL-6通過神經(jīng)內分泌系統(tǒng)釋放的激素會引起免疫反應[32]。IL-6是目前臨床檢測感染性疾病的常用指標,在機體抗感染免疫反應中起著重要作用,臨床主要表現(xiàn)為發(fā)病時IL-6水平增高[33]。

多項研究報道COPD患者血清IL-6水平存在明顯變化,如何添標等[34]研究發(fā)現(xiàn),相較于健康人群,慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的血清IL-6水平會出現(xiàn)異常升高,且與患者肺通氣功能密切相關,肺功能受損越嚴重的患者,血清IL-6水平越高。許詞等[35]研究報道, IL-6、CRP在COPD合并垂體激素缺乏癥(CPHD)患者血清中呈高水平狀態(tài), IL-6、CRP與COPD合并CPHD患者病情嚴重程度相關。相關研究[36]報道, IL-6通過可溶性IL-6受體的反式信號傳導,在IL-6水平升高的促進下,作用于人黑素瘤缺乏因子2(AIM2)炎癥小體的上游,增強肺氣腫中AIM2炎癥小體的表達,促進肺氣腫進展。WEI Y Y等[37]研究報道顯示,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測COPD患者血清Muc5ac濃度顯著升高,并與IL-6呈正相關; 采用蘇木素-伊紅(HE)、AB-PAS和免疫組織化學法(IHC)染色觀察COPD患者氣管黏液分泌過多情況; IL-6處理組的Muc5ac水平升高,而IL-6 Ab處理組的Muc5ac水平降低; IL-6 Ab通過誘導Nrf2核轉位顯著減輕COPD氣道黏液的高水平分泌,因此IL-6 Ab可能通過改善COPD患者的氣流受限成為IL-6誘導的氣道黏液高分泌的新型治療劑。以上研究表明,COPD患者處于微炎癥狀態(tài),且微炎癥狀態(tài)與病情進展相互影響,微炎癥狀態(tài)越嚴重,釋放的炎癥因子IL-6越多,從而促進病情進一步發(fā)展。

5 小 結

COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病,微炎癥狀態(tài)導致機體促炎和抗炎機制失衡,造成肺組織細胞缺血和缺氧性破壞與損傷,進一步加劇肺部損傷。微炎癥狀態(tài)常見的CRP、TNF-α以及IL等炎癥因子與COPD病情嚴重程度密切相關,微炎癥狀態(tài)可能會促進病情發(fā)展,可能會持續(xù)影響患者肺功能、動脈血氣及營養(yǎng)狀況。微炎癥狀態(tài)在COPD中的作用機制尚需進一步采用臨床研究深入分析,以期為COPD的預防、治療提供新的思路。