不同治療方案對合并反復呼吸道感染史兒童重癥社區獲得性肺炎的效果觀察

莫亞玲, 趙德運

(河北省兒童醫院 藥學部, 河北 石家莊, 050030)

兒童社區獲得性肺炎(CAP)為肺實質和(或)肺間質組織的急性感染,病原菌以革蘭陽性菌最為常見,患兒常表現為發熱、呼吸困難、咳嗽、管狀呼吸音等癥狀[1]。近年來,病原菌耐藥問題日益突出,合并反復呼吸道感染史的重癥患兒甲氧西林耐藥情況增多, CAP治療難度增大[2]。利奈唑胺、萬古霉素是抗甲氧西林耐藥菌的主要藥物,但因兒童免疫功能較低,部分患兒可能久治不愈,加重了家庭及社會的醫療經濟負擔[3]。脾多肽作為免疫刺激劑,可增強機體免疫調節能力,提升療效[4]。本研究以296例合并反復呼吸道感染史的重癥CAP患兒為研究對象,基于療效和經濟學價值綜合分析不同方案的價值,以期篩選出療效好、成本低的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2019年12月—2023年9月河北省兒童醫院收治的合并反復呼吸道感染史的296例重癥CAP患兒作為研究對象。納入標準: ① 有發熱、咳嗽、肺部濕啰音、呼吸困難等臨床癥狀或體征,X線檢查可見陰影彌漫,且符合重癥CAP診斷標準[5]者; ② 合并反復呼吸道感染史,符合《兒童反復上呼吸道感染臨床診治管理專家共識》[6]中相關診斷標準者; ③ 入院時體液/細胞免疫指標存在≥1項異常者; ④ 痰標本耐藥菌試驗顯示耐甲氧西林革蘭陽性菌者; ⑤ 家屬知曉研究方案風險及獲益,承諾配合研究,自愿簽署同意書者。排除標準: ① 首次感染入院者; ② 細菌感染病原菌不明者; ③ 入院時已出現心力衰竭等嚴重并發癥者; ④ 對研究藥物過敏者; ⑤ 伴有先天性凝血或免疫疾病者; ⑥ 合并嚴重全身性感染者; ⑦ 合并心、肝、腎等重要器官功能障礙者; ⑧ 合并先天性呼吸道器官發育不全者; ⑨ 合并支氣管畸形或異常者; ⑩合并哮喘者。采用SPSS 23.0軟件以隨機數字表法將患兒分別納入萬古霉素組、利奈唑胺組、聯合A組、聯合B組,每組74例。本研究經河北省兒童醫院倫理委員會審核批準[院科倫審: (2019)倫審第(1137)號]。

1.2 方法

各組患兒治療前腎功能指標、血小板計數均處于正常范圍內,接受常規綜合治療,包括祛痰、鎮靜、平喘、營養支持、吸氧、抗革蘭陰性菌感染、維持出入量平衡等,定期(治療3、7、10 d)記錄患兒體溫、血小板計數、白細胞計數、病原菌培養結果和影像學檢查結果等。病原菌培養結果未出前,所有患兒接受相同的廣譜經驗性抗感染治療。嚴格消毒口腔后留取痰液,病原菌培養及耐藥性檢測結果提示患兒病原菌均為耐甲氧西林革蘭陽性菌。

① 萬古霉素組: 給予萬古霉素(浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠,國藥準字H20033366, 規格0.5 g/瓶)靜脈注射治療,每次15 mg/kg, 每8 h給藥1次,連續給藥7～10 d。② 利奈唑胺組: 給予利奈唑胺(Fresenius Kabi Norge AS, 批準文號HJ20160301, 規格為300 mL含利奈唑胺0.6 g與葡萄糖15.0 g)靜脈注射治療,每次10 mg/kg, 每8 h給藥1次,連續給藥7～14 d。③ 聯合A組: 給予萬古霉素(用法同萬古霉素組,連續給藥7～14 d)聯合脾多肽(融致豐生制藥有限公司,國藥準字H22026497, 規格2 mL/支)治療,參照文獻[7]確定脾多肽劑量與給藥方式(肌注治療),每次2～4 mL, 1次/d, 連續給藥7～10 d。④ 聯合B組: 給予利奈唑胺(用法同利奈唑胺組)聯合脾多肽(用法同聯合A組)治療,連續用藥7～14 d。

1.3 觀察指標

① 療效: 參照文獻[6], 于治療14 d后對各組患兒進行療效評估(以患兒臨床癥狀、胸部X線檢查結果和實驗室檢查結果為依據)。痊愈是指治療14 d后患兒發熱、呼吸困難等癥狀完全消失,胸部X線檢查、實驗室檢查結果均正常; 顯效是指患兒臨床癥狀明顯好轉,檢查結果基本恢復正常; 好轉是指患兒臨床癥狀好轉,檢查結果顯示病情減輕; 無效是指患兒臨床癥狀未好轉,檢查結果無變化甚至加重?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數×100%。② 康復進程: 統計各組患兒咳嗽好轉時間、體溫恢復正常時間、呼吸改善時間和住院時間。③ 不良反應: 統計各組患兒治療期間腹瀉、腎損傷、血小板減少、惡心或嘔吐等不良反應發生情況。④ 直接醫療成本: 于患兒病情康復后統計醫療成本(易于統計的直接醫療成本),包括藥品成本、治療成本、檢查/檢驗成本、住院成本,各項合計為總成本。⑤ 決策樹模型[10]: 以各組治療方案為決策點,以相應治療效果(總有效、無效)及費用為決策分支,構建決策樹模型。⑥成效比分析: 總成本=痊愈率×痊愈成本+顯效率×顯效成本+好轉率×好轉成本+無效率×無效成本。成效比越低提示藥物經濟學優勢越大。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料

4組患兒性別、年齡、病程、體質量、主要照顧者文化程度比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 各組患兒一般資料比較

2.2 療效

利奈唑胺組、聯合A組、聯合B組治療總有效率均高于萬古霉素組,聯合B組治療總有效率高于利奈唑胺組、聯合A組,差異有統計學意義(P<0.05); 聯合A組治療總有效率與利奈唑胺組比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 各組患兒療效比較[n(%)]

2.3 康復進程

利奈唑胺組、聯合A組、聯合B組體溫恢復正常時間、呼吸改善時間、咳嗽好轉時間、住院時間均短于萬古霉素組,且聯合B組均短于利奈唑胺組、聯合A組,差異有統計學意義(P<0.05); 聯合A組體溫恢復正常時間、呼吸改善時間、咳嗽好轉時間、住院時間與利奈唑胺組比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表3。

表3 各組患兒康復進程比較 d

2.4 不良反應

4組患兒不良反應發生情況比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表4。

表4 各組患兒不良反應發生情況比較[n(%)]

2.5 直接醫療成本

各組患兒治療成本、檢查/檢驗成本、住院成本比較,差異無統計學意義(P>0.05); 利奈唑胺組、聯合B組、萬古霉素組、聯合A組藥品成本、總成本依次升高,兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05), 見表5。

表5 各組患兒直接醫療成本比較 元人民幣

2.6 決策樹模型

將不同治療方案作為決策點,將不同治療方案的效果及費用情況作為決策分支,應用Tree Age Pro軟件構建決策樹模型,見圖1。

圖1 決策樹模型

2.7 成效比分析

以治療總有效率為效果,萬古霉素組取得每個單位效果的成本為73.22元人民幣,利奈唑胺組為32.87元人民幣,聯合A組為75.84元人民幣,聯合B組為32.69元人民幣,即取得每個單位效果的成本排序結果為聯合A組>萬古霉素組>利奈唑胺組>聯合B組; 每增加1個單位效果,聯合A組、萬古霉素組、利奈唑胺組分別比聯合B組多付出312.56、80.36、31.55元人民幣。為檢查成效比分析結果的穩定性,本研究將成本下降10%進行敏感性分析,結果顯示,聯合A組、萬古霉素組、利奈唑胺組取得單位效果所需成本仍高于聯合B組,說明成效比分析結果穩定可靠,見表6。

表6 各組患兒成效比分析結果

3 討 論

本研究結果顯示,利奈唑胺組治療總有效率和康復進程均顯著優于萬古霉素組(P<0.05), 提示單用利奈唑胺的治療效果優于單用萬古霉素,與房東東等[9]研究結果相似。萬古霉素是治療革蘭陽性球菌感染的常用糖肽類抗生素,其作用機制是通過干擾細菌細胞壁合成抑制病菌繁殖以抗感染,該藥最低抑菌濃度隨葡萄球菌數目增加而升高,但存在一定腎毒性,不適用于腎損傷患者[10]。隨著耐萬古霉素腸球菌數目的增加,萬古霉素的抗菌效果降低[11]。MüHLBERG E等[12]提出可通過對萬古霉素進行結構修飾解決多重耐藥性問題,但有待長期實踐加以證實。目前,利奈唑胺已被批準用于治療萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌感染等[13]。FU X Y等[14]報道,萬古霉素最低抑菌濃度>1 g/mL時,宜選用利奈唑胺作為替代治療藥物。利奈唑胺是新型噁唑烷酮類抗生素,不受細菌對50S核糖體亞單位抗菌藥物耐藥性的影響,不易出現交叉耐藥情況,抗菌作用顯著[15]。KATO H等[16]指出,利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的效果較好。利奈唑胺的組織、體液滲透性好,在皮膚、肺部、肌肉等組織中均能達到較好濃度,可充分發揮抗菌作用,提升療效[17]。

劉峰等[18]指出,聯用脾多肽可提升老年重癥肺部感染患者的臨床療效,緩解臨床癥狀,促進病情恢復。本研究亦發現,聯用脾多肽可提升治療效果,這與脾多肽能增強機體免疫調節功能相關。脾多肽是新型免疫刺激劑,已被廣泛用于癌癥化療患者的輔助治療中,可提高癌癥患者T淋巴細胞亞群水平,改善機體免疫功能[19]。作為輔助治療藥物,脾多肽能通過增強免疫細胞表面抗原活性,提高淋巴細胞免疫功能,增強機體抗感染能力[20]。相關研究[19]發現,將脾多肽應用于重癥呼吸機相關性肺炎的治療中,可顯著縮短抗菌藥物使用時間,提升抗菌效果,提示脾多肽可作為重癥感染患者的輔助治療藥物。本研究結果顯示,聯合B組的治療總有效率最高,聯合A組、利奈唑胺組次之,萬古霉素組最低,提示利奈唑胺聯合脾多肽治療重癥兒童CAP的效果可靠。本研究還發現, 4組患兒不良反應發生情況差異無統計學意義(P>0.05), 說明利奈唑胺與脾多肽聯合治療的安全性高。

本研究基于經濟學角度對不同方案的檢查/檢驗成本、藥品成本等直接醫療成本進行分析發現,聯合A組、聯合B組的藥品成本、總成本分別顯著高于萬古霉素組、利奈唑胺組(P<0.05)。醫療成本、療效均為選擇治療方案的重要考慮因素,因此,本研究進一步繪制決策樹模型,并對4種治療方案進行成效比分析。決策樹模型作為一種動態分析模型,可評估方案風險及可行性,適用于治療周期較短疾病的藥物經濟學分析。CAP治療周期較短,1周內病情可得到有效控制,醫生根據患兒病情變化合理調整用藥方案,可采用決策樹模型分析。成效比分析的目的是在確保療效的基礎上控制治療成本,篩選最優方案。本研究結果顯示,聯合B組成效比最低,其次為利奈唑胺組、萬古霉素組,聯合A組最高。以聯合B組作為參考,其余3組成效比變化值均為正數,提示成本降低,其療效降低,故聯合B組方案最具經濟性。采用概率敏感性分析(成本費用±10%)對成效比分析結果進行驗證,得出結果與基礎結果一致,表明成效比分析結果較為穩健,可信度較高。本研究4組方案中,聯合B組的治療方案最具成效比優勢,且治療效果最優,提示臨床治療合并反復呼吸道感染史的重癥CAP患兒時,可將脾多肽聯合利奈唑胺作為首選治療方案。

但本研究樣本量偏少,且不同廠家藥物的定價及效果存在差異,可能造成實驗結果偏差,此外本研究未對患兒體液與細胞免疫功能進行隨訪觀察,未來還需進一步開展大樣本量長周期研究加以驗證。