血清成纖維細胞生長因子23、S100A12對老年糖尿病患者動脈粥樣硬化性心血管病的預測價值

劉 媛, 張紅瑾, 劉 佳

(河南省南陽市中心醫院 內分泌科, 河南 南陽, 473000)

糖尿病是一種由異常高血糖水平診斷的內分泌系統疾病,是全球最常見和增長最快的疾病之一,全世界約有5億人患有糖尿病,老年人中2型糖尿病的患病率更高[1]。糖尿病會引發多種并發癥,其中動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是2型糖尿病死亡的主要原因。ASCVD是指以動脈壁硬化、增厚、管腔狹窄以及動脈粥樣硬化斑塊破裂為特征的慢性炎癥疾病,同時是老年人死亡和殘疾的主要原因,炎癥可能是ASCVD發生的關鍵因素[2-3]。聯合血清指標盡早預測老年糖尿病患者發生ASCVD風險在臨床上具有十分重要的意義,對改善患者預后有一定的參考價值。成纖維細胞生長因子23(FGF23)是骨細胞在血漿中分泌的一種蛋白質,不僅可通過調節甲狀旁腺激素和活性維生素D來幫助維持磷酸鹽穩態、活性維生素D的分泌,也可直接靶向腎磷酸鹽轉運[4]。

FGF23在成骨細胞和骨細胞中均呈高表達,同時在肝臟、大腦、骨骼肌、心臟、甲狀腺和腸道等其他器官中也均有表達[5]。S100A12也稱為鈣粒蛋白C或EN-RAGE, 主要由粒細胞表達和分泌,能夠調節細胞過程,比如鈣穩態、能量代謝及細胞增殖和分化等[6]。據報道[7-8], 動脈粥樣硬化是一種可能影響全身多個臟器的炎癥性疾病, S100A12已被證明可在胃腸道中引發促炎和抗菌反應,且S100A12與腸缺血、冠狀動脈疾病、癌癥、炎癥性疾病有緊密聯系。目前,血清FGF23、S100A12在預測老年糖尿病患者發生ASCVD風險方面的研究較少。因此,本研究檢測血清FGF23、S100A12表達水平,并分析兩者聯合預測老年糖尿病患者發生ASCVD的臨床價值,從而為降低老年糖尿病患者發生ASCVD風險提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月—2022年12月本院接診的老年糖尿病患者133例為研究對象,根據是否合并ASCVD, 將其分為糖尿病組(n=59)和ASCVD組(n=74), 同時選擇同期在本院進行體檢的健康者為對照組(n=56)。ASCVD組中男49例,女25例; 年齡63～79歲,平均為(70.50±7.26)歲。糖尿病組中男36例,女23例; 年齡62～79歲,平均為(70.08±7.12)歲。對照組中男44例,女12例; 年齡44～79歲,平均為(67.75±7.38)歲。納入標準: ① 患者均符合老年2型糖尿病診斷標準[9], 糖化血紅蛋白≥6.50%, 空腹血糖≥7.00 mmol/L, 口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.10 mmol/L; ② 臨床資料完整者; ③ 無精神疾病和認知障礙者; ④ 所有研究對象及其家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準: ① 伴有自身免疫疾病、嚴重感染性疾病者; ② 伴有肝、腎功能不全者; ③ 伴有其他惡性腫瘤者; ④ 有過相關藥物或手術治療史者; ⑤ 不積極配合相關研究者。本研究已經過醫學倫理委員會審核批準。

ASCVD的診斷標準: 參考《2013版成人降膽固醇治療降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風險指南》[10], 即ASCVD包括心肌梗死、動脈粥樣硬化性腦卒中、急性冠脈綜合征、短暫性腦缺血發作、穩定與不穩定型心絞痛、外周動脈粥樣硬化疾病及冠狀動脈或外周血管重建術。

1.2 方法

抽取老年糖尿病患者空腹靜脈血4～5 mL, 以3 500轉/min離心8 min后,獲取上清液放于-20 ℃冰箱儲存。選用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清FGF23、S100A12表達水平,分別采用人FGF23 ELISA試劑盒(武漢艾迪抗生物科技有限公司)、人S100A12 ELISA試劑盒(上海蔚霆生物科技有限公司)進行測定,試驗具體操作步驟參照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

收集并觀察所有研究對象年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓、空腹血糖、糖尿病病程、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、糖化血紅蛋白等資料。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料比較

3組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史比例、TG、TC、LDL-C、HDL-C、糖化血紅蛋白比較,差異無統計學意義(P>0.05)。ASCVD組高血壓占比、空腹血糖、糖尿病病程高于或長于糖尿病組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 老年糖尿病患者ASCVD組和糖尿病組以及對照組一般資料比較

2.2 3組血清FGF23、S100A12表達水平比較

ASCVD組血清FGF23、S100A12表達水平高于糖尿病組、對照組,糖尿病組血清FGF23、S100A12表達水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 3組血清FGF23、S100A12表達水平比較

2.3 多因素Logistic回歸分析影響老年糖尿病患者ASCVD發生的相關因素

將表1和表2中單因素分析有顯著差異的因素納入多因素Logistic回歸分析(P<0.01), 是否發生ASCVD為因變量(發生=1, 未發生=0), 高血壓(實測值)、空腹血糖(實測值)、糖尿病病程(實測值)、血清FGF23(實測值)、S100A12(實測值)為自變量,結果顯示,高血壓、血清FGF23、S100A12表達水平是老年糖尿病患者發生ASCVD的獨立危險因素(P<0.05), 見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析影響老年糖尿病患者ASCVD發生的相關因素

2.4 血清FGF23、S100A12水平對老年糖尿病患者發生ASCVD的預測價值

血清FGF23、S100A12二者單獨以及聯合預測老年糖尿病患者發生ASCVD的曲線下面積(AUC)分別為0.755、0.874、0.934, 二者聯合預測優于血清FGF23、S100A12單獨預測(Z二者聯合-FGF23=4.505、Z二者聯合-S100A12=3.550,P<0.001、P=0.007),其靈敏度和特異度分別為82.43%、89.83%, 見表4和圖1。

表4 血清FGF23、S100A12水平對老年糖尿病患者發生ASCVD的預測價值

圖1 血清FGF23、S100A12水平預測老年糖尿病患者發生ASCVD的ROC曲線

3 討 論

根據世界衛生組織的統計,全世界約有幾億人患有糖尿病,且糖尿病患病率呈持續升高趨勢[11]。老年群體患糖尿病的會導致嚴重的并發癥,其中并發的動脈粥樣硬化,可引起心腦血管疾病,嚴重影響患者的生命健康[12]。ASCVD的發生可能與糖尿病前期患者血脂異常、炎癥反應相關,可通過篩查ASCVD的危險因素,以減少心血管事件的發生,從而降低糖尿病患者的病死率[13-14]。因此,尋找預測糖尿病患者發生ASCVD的血清指標對患者具有積極意義。

FGF23是FGF家族成員,可調節腎臟中的磷酸鹽穩態以及活性維生素D和甲狀旁腺激素, FGF23在炎癥疾病、慢性腎病、心血管疾病、癌癥等多種疾病中均有表達,并發揮著重要作用[15]。FGF23水平與胰島素抵抗增加和肥胖呈正相關,表明FGF23水平參與糖尿病和肥胖癥發生發展的生物過程[16]。當腎功能下降時,血漿FGF23濃度升高,在沒有其受體的情況下, FGF23可以刺激FGFRs, 由此誘導心臟肥大,改變心肌細胞收縮力,增加心臟細胞中心律失常事件的風險[17]。本研究發現, ASCVD組血清FGF23表達水平均高于糖尿病組、對照組,糖尿病組血清FGF23表達水平均顯著高于對照組,血清FGF23表達水平是影響老年糖尿病患者發生ASCVD的獨立危險因素; ROC曲線分析結果顯示,血清FGF23預測老年糖尿病患者發生ASCVD的AUC為0.755, 其靈敏度為75.68%, 表明血清FGF23水平在老年糖尿病患者中起著關鍵性作用,可能參與老年糖尿病患者ASCVD的發病進程。研究[18]發現,在冠心病患者合并冠狀動脈鈣化(CAC)組中血清FGF23水平高于非CAC組,且血清FGF23是冠心病患者CAC的獨立危險因素, ROC曲線分析結果提示,血清FGF23可作為冠心病患者發生CAC的輔助預測血清指標,這與本研究結果類似。

S100A12是骨髓相關蛋白S100亞家族的鈣結合蛋白,其與慢性炎癥性疾病有關[19]。研究[20]表明,動脈壁的持續慢性炎癥現象有利于動脈粥樣硬化的發展,炎癥刺激、炎癥細胞募集和促炎細胞因子的產生會增強血管炎癥,從而引發心血管疾病。既往研究[21]證明,心源性猝死患者中,冠狀動脈斑塊破裂的巨噬細胞和平滑肌細胞中的S100A12表達顯著較高,表明其在斑塊易感性中的潛在作用。研究[22]發現,老年冠心病患者血清S100A12高于對照組,急性冠狀動脈綜合征患者血清S100A12高于穩定性心絞痛,表明老年冠心病患者血清S100A12呈異常高表達,與冠狀動脈狹窄程度有關,可能參與冠狀動脈病變進展過程,這與本研究結果相似。本研究發現, ASCVD組血清S100A12表達水平均顯著高于糖尿病組、對照組,糖尿病組血清S100A12表達水平均顯著高于對照組,血清S100A12表達水平是老年糖尿病患者發生ASCVD的獨立危險因素; ROC曲線分析結果顯示,血清S100A12檢測的AUC為0.874, 其靈敏度和特異度分別為71.62%、93.22%, 表明S100A12異常表達與ASCVD形成密切相關, S100A12水平異常升高可增加ASCVD發生概率,能夠作為診斷患者發生ASCVD的血清標志物,對預測老年糖尿病患者發生ASCVD具有一定的臨床參考價值。應用多因素Logistic回歸分析結果顯示,高血壓是2型糖尿病患者合并ASCVD的獨立危險因素[23]。本研究發現, ASCVD組高血壓比例、空腹血糖、糖尿病病程均顯著高于或長于糖尿病組,進一步多因素Logistic回歸分析結果提示,高血壓為老年糖尿病患者發生ASCVD的獨立危險因素,這與以上研究結果相一致。此外, ROC曲線分析結果顯示,血清FGF23、S100A12聯合檢測的AUC為0.934, 二者聯合優于血清FGF23、S100A12各自單一預測,其聯合的靈敏度為82.43%, 顯示二者聯合檢測可幫助臨床把控患者病情程度,并提早準備防備預案,進而降低ASCVD老年群體的病死率。

本研究發現,老年糖尿病患者發生ASCVD, 其血清FGF23、S100A12水平升高,提示血清FGF23、S100A12可能是影響老年糖尿病患者發生ASCVD風險的獨立危險因素,兩者聯合評估老年糖尿病患者發生ASCVD的預測價值較好。但血清FGF23、S100A12對于老年糖尿病患者發生ASCVD的作用機制尚未闡明,本研樣本量較小,后續將會擴大樣本量進一步探討。