氯氮平聯合阿立哌唑治療難治性精神分裂癥合并2型糖尿病的效果研究

許咸加 蒲犇 楊國飛 何良

【摘要】 目的 探究難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者應用氯氮平聯合阿立哌唑的治療效果及對糖脂代謝、胰島素抵抗的影響。方法 選擇2018年3月—2022年3月寧波市精神病院接收的78例TRS合并T2DM患者作為研究對象，將患者分別納入對照組及觀察組，各39例。對照組僅服用氯氮平治療，觀察組在對照組基礎上聯合服用阿立哌唑。依據陽性及陰性精神癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分評估2組治療總有效率，比較2組治療前及治療24周后的糖脂代謝指標水平、胰島素抵抗指數（insulin resistance index，HOMA-IR）。結果

觀察組治療總有效率為94.87%，高于對照組的76.92%（P＜0.05）。治療24周后，2組空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平均高于治療前，觀察組各項糖脂代謝指標水平均低于對照組（P＜0.05）。治療24周后，2組HOMA-IR水平均高于治療前，觀察組HOMA-IR水平低于對照組（P＜0.05）。結論 TRS合并T2DM患者應用氯氮平聯合阿立哌唑治療，有利于緩解精神癥狀，減弱抗精神病藥物對患者糖脂代謝穩定性的影響，減輕胰島素抵抗。

【關鍵詞】 氯氮平；阿立哌唑；難治性精神分裂癥；2型糖尿病

文章編號：1672-1721（2024）01-0084-03 ? ? 文獻標志碼：A ? ? 中國圖書分類號：R749.3

精神分裂癥屬于一類慢性精神疾病，臨床常對精神分裂癥患者采用抗精神病藥物進行治療。部分患者在應用3種以上相關藥物治療后，精神-功能系統失衡狀態未得到糾正，而轉變為難治性精神分裂癥（TRS）[1]。TRS致患者功能系統受損的同時，可能影響內循環代謝。有研究指出[2]，TRS患病人群存在較大的糖耐量受損風險，并發2型糖尿病（T2DM）的概率較高。氯氮平屬于TRS常用治療藥物，主要通過抑制腦干網狀結構上行激活系統活性來起到鎮靜神經的作用。研究發現[3]，該藥在緩解TRS癥狀的同時，較易引發糖脂代謝異常，可能與胰島素抵抗相關受體與氯氮平結合促進游離脂肪酸生成有關。臨床傾向于氯氮平聯合其他抗精神病藥物以加快TRS病癥緩解速度，防止長期應用氯氮平增加糖脂代謝紊亂風險。研究發現[4]，在發揮氯氮平鎮靜作用的基礎上聯合阿立哌唑，可增強藥物對神經系統紊亂的調節作用，減弱該藥對糖脂代謝穩定性的影響。本研究，對氯氮平聯合阿立哌唑治療TRS合并T2DM的效果進行分析，為臨床穩定該病患者糖脂代謝水平提供依據。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2018年3月—2022年3月寧波市精神病院接收的78例TRS合并T2DM患者作為研究對象，將患者分別納入對照組及觀察組，各39例。對照組男性23例，女性16例；年齡28～58歲，平均（39.64±6.23）歲；難治性精神分裂癥合并T2DM病程2～7年，平均（4.25±

1.07）年；體質量指數（body mass index，BMI）22～26 kg/m2，平均（24.75±0.63）kg/m2。觀察組男性25例，女性14例；年齡26～59歲，平均（39.67±6.22）歲；難治性精神分裂癥合并T2DM病程2～6年，平均（4.22±1.11）年；BMI 22～27 kg/m2，平均（24.71±0.65）kg/m2。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。78例研究對象及其家屬已簽署知情同意書。此前瞻性研究經寧波市精神病院醫學倫理委員會審批。

納入標準：符合難治性精神分裂診斷標準[5]，入院時存在行為、思維等方面的功能障礙，經≥3種不同作用機制的抗精神病藥物治療后癥狀無顯著改善；經口服葡萄糖耐量試驗、血常規、胰島功能等檢查證實合并T2DM[6]。

排除標準：存在藥物濫用、酒精依賴史；因甲亢、甲狀腺腫等其他內分泌系統疾病所致糖脂代謝異常。

1.2 方法

對照組僅服用氯氮平片（哈爾濱國康藥業有限公司，國藥準字H23021637，規格25 mg）治療。初始給藥劑量50 mg/d，分2～3次服用；后續視患者耐受程度逐漸增大給藥劑量，日給藥劑量≤400 mg；待其精神癥狀緩解后，逐漸降低給藥劑量，降至100 mg/d作為維持劑量。

觀察組在對照組基礎上應用阿立哌唑片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H20041507，規格10 mg）進行治療。初始給藥劑量10 mg/d，1次/d，自用藥首日起2周內保持此劑量以維持藥物穩態；后續視患者耐受情況，酌情增大劑量。

2組均持續治療24周。

1.3 觀察指標

對比分析2組治療總有效率、治療前及治療24周后的糖脂代謝指標水平、胰島素抵抗指數。（1）比較2組治療總有效率。參考陽性及陰性精神癥狀量表（PANSS）評分標準評估2組治療總有效率[7]。PANSS包括陽性癥狀（7個項目）、陰性癥狀（7個項目）、一般精神病理癥狀（16個項目）3個量表，各項目分值1～7分，項目得分之和為PANSS總分，分數越高表示精神癥狀越嚴重。PANSS總分較治療前下降≥75%為顯效，PANSS總分較治療前下降25%～74%為有效，PANSS總分較治療前下降＜25%為無效。治療總有效率=顯效率+有效率。（2）比較2組治療前、治療24周后糖脂代謝指標水平。于治療前、治療24周后分別抽取2組空腹外周靜脈血3～5 mL，離心（半徑8 cm，轉速3 500 r/min，離心時長

10 min）提取清液，采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號AU680）測定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。（3）比較2組治療前、治療24周后胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。HOMA-IR=空腹胰島素×FPG/22.5。

1.4 統計學方法

數據納入SPSS 22.0統計學軟件分析，計量資料以x±s表示，行t檢驗，計數資料以百分比表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療總有效率對比

觀察組治療總有效率為94.87%，高于對照組的76.92%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 2組治療前后糖脂代謝指標水平對比

治療前，2組FPG、HbA1c、HDL-C水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24周后，2組FPG、HbA1c、HDL-C水平較治療前均升高，觀察組FPG、HbA1c、HDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 2組治療前后HOMA-IR對比

治療前，2組HOMA-IR對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24周后，2組HOMA-IR均高于治療前，觀察組HOMA-IR低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

TRS是指精神分裂癥經至少3種抗精神病藥物治療后病癥反復或加重，屬于治療難度偏大的一類精神疾病。TRS患者需要借助強效抗精神病藥物開展治療，以遏制病癥進展。長期應用大量抗精神病藥物可能擾亂機體內分泌平衡，導致糖脂代謝出現異常。有研究顯示[8]，約40%TRS患者合并T2DM。基于此，在遏制TRS癥狀進展時，需要在藥物的選擇上作進一步考量，以防長期用藥導致糖脂代謝紊亂加劇。

氯氮平是TRS常用治療藥物。該藥雖能夠減少多巴胺神經元異常放電，但在抑制TRS病癥的過程中往往會增強胰島素抵抗、干擾正常多巴胺分泌過程，影響機體糖脂代謝穩態[9]。為探討抑制TRS合并T2DM患者胰島素抵抗、加快TRS癥狀轉歸、減少氯氮平用量的聯合療法，本研究對比單用氯氮平、氯氮平聯合阿立哌唑對TRS合并T2DM患者的療效。研究結果表明，聯合阿立哌唑治療者胰島素抵抗程度較輕。氯氮平聯合阿立哌唑能夠發揮阿立哌唑對多巴胺等受體良好的親和性，抑制多巴胺、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，HT）相關神經元異常放電，維持神經遞質穩態[10]。氯氮平聯合阿立哌唑可增強對TRS相關神經元異常放電的抑制作用，通過減弱氯氮平對內分泌平衡狀態的影響，防止胰島β細胞功能受損，促使胰島β細胞正常發揮降糖、降脂作用，抑制胰島素抵抗，對減少游離脂肪酸合成、穩定糖脂代謝有積極影響[11]。本研究結果顯示，觀察組糖脂代謝相關指標水平波動程度小于對照組（P＜0.05），與齊龍濤[12]研究結果相近。齊龍濤[12]研究數據顯示，采用氯氮平聯合阿立哌唑治療的TRS合并T2DM患者FPG等指標水平波動程度比單行氯氮平治療小。FPG、HbA1c水平是機體糖耐量的直接體現，HDL-C水平隨血管內膽固醇沉積程度而變化。氯氮平聯合阿立哌唑可加快TRS合并T2DM患者精神癥狀轉歸，無需通過大劑量服用氯氮平來遏制神經元異常活化，防止FBG、HbA1c水平等受到該藥影響而出現劇烈波動，避免低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、HDL-C水平因內循環紊亂、脂肪酸大量生成而持續上升，減輕糖耐量受損，維持糖脂代謝穩態，從而減少各項糖脂代謝指標水平的異常波動，在穩定糖脂代謝、抑制胰島素抵抗的前提下抑制TRS相關精神癥狀，可減弱糖脂代謝紊亂對其他系統功能的影響，促進受損神經功能恢復。本研究結果顯示，氯氮平聯合阿立哌唑療效優于單用氯氮平治療，提示氯氮平與阿立哌唑聯用可進一步加快TRS患者相關精神癥狀轉歸。

綜上所述，對TRS合并T2DM患者采用氯氮平聯合阿立哌唑治療，可加快患者精神癥狀轉歸，有效避免因大劑量服用氯氮平加劇糖脂代謝紊亂，減輕胰島素抵抗。

參考文獻

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（編輯：肖宇琦）