息痛貼劑治療偏頭痛瘀血阻絡證的臨床研究*

黃劍濤，龔秋玲，陳心怡，車雄宇

（常德市第一中醫醫院，湖南 常德 415000）

偏頭痛臨床癥狀為搏動樣的中-重度脹痛，呈反復發作，伴或不伴有先兆癥狀，常常伴有畏聲、畏光、惡心等神經功能紊亂癥狀，是臨床上最常見的原發性頭痛之一[1-3]。偏頭痛是全球疾病負擔中第二常見的神經系統失能性疾病[4]。目前治療偏頭痛的西藥常伴有各種不同程度的不良反應，因此，積極尋找一種簡、便、廉、驗的綠色療法，降低西藥給患者帶來的不良影響具有重要意義。中醫外治法因藥物無需通過胃腸道吸收，不會出現藥物影響胃腸道與肝腎功能問題，在治療上具一定安全性。本研究基于中醫辨證施治思維，創制息痛貼劑治療偏頭痛瘀血阻絡證，取得較好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照《頭痛的診斷與方法——〈國際頭痛分類第三版〉的應用》[5]及《中國偏頭痛防治指南》[6]擬定。（1）至少滿足下列3項的頭痛發作5次。（2）頭痛發作持續4 h至3 d（未行干預或干預未見效）。（3）頭痛應滿足以下4個特征中的任意2個或以上：①偏側分布；②疼痛為中度或重度；③搏動性；④日常活動導致頭痛加重或頭痛導致日常活動受限（如行走或登樓）。（4）頭痛發作時至少有下列1項：①惡心和/或嘔吐；②畏光和畏聲。（5）有或無，至少發作2次完全可逆的1個或多個先兆癥狀：①視覺；②感覺；③言語與/或語言；④腦干；⑤視網膜；⑥運動。（6）有或無，以下4項特征中滿足2項或2項以上≥2次發作：①1種或1種以上先兆癥狀逐步進展≥5 min與/或2種或若干種癥狀先后發生；②各先兆癥狀持續時間達5 min至1 h；③1種或1種以上先兆癥狀為單側；④先兆合并頭痛或在先兆顯示1 h內出現頭痛。（7）《國際頭痛分類第三版》中無相關內容可給予更好闡釋，頭痛非其他疾病引發。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科學》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]擬定偏頭痛瘀血阻絡證的診斷標準。（1）疾病診斷標準。常以一側頭痛暴作為特點，痛勢劇烈，頻發反復，至少發作5次，可伴有畏光懼聲、惡心欲吐。（2）辨證標準。主癥：偏側頭痛，反復頻發，纏綿難愈；次癥：疼痛如錐刺，痛處多固定，夜間為甚；舌脈：脈澀或細或沉，舌紅紫兼暗，常見瘀點、瘀斑分布，苔薄白或薄黃。主癥聯合1項或1項以上的次癥，結合舌脈，即可辨證為瘀血阻絡證。

1.2 納入標準（1）符合中西醫診斷標準的急性發作期患者；（2）偏頭痛疼痛強度評分≥4分，同時應行藥物干預；（3）年齡16～70歲；（4）無心、腎、肝、腦功能重度障礙；（5）無認知功能異常，能夠正常闡述自身病情，臨床觀察期間可積極配合，且可對自身疼痛程度做出準確評價等；（6）不存在藥物濫用經歷；（7）磁共振檢查（MR）或顱腦CT未檢出和頭痛有關的病灶；（8）自愿接受該臨床試驗，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）近7 d內進行中藥、止痛藥治療；（2）精神、認知異常；（3）月經、妊娠或哺乳期的女性；（4）對試驗中藥物所含任一成分及貼劑敷料存在過敏反應；（5）局部皮膚破潰或過敏者；（6）繼發性頭痛，如高血壓、腦外傷及顱內器質性病變等疾病導致的頭痛；（7）臨床觀察過程中因故退出者。

1.4 研究對象 研究病例均來源于2021年1月至2022年12月常德市第一中醫醫院自愿參加該試驗的偏頭痛瘀血阻絡證患者。納入135例患者，按照隨機信封法分為A組（息痛貼劑與苯甲酸利扎曲普坦聯合組）、B組（息痛貼劑組）和C組（苯甲酸利扎曲普坦組）。本研究經常德市第一中醫醫院倫理委員會批準實施（2021-002-01）。

1.5 治療方法

1.5.1 藥物 （1）息痛貼劑。組成：川芎，白芷，薄荷，細辛，全蝎，蜈蚣。制備方法：將2.65 kg藥材粉碎成細粉經120目過篩后備用；電加熱至170 ℃熔融10 kg熱熔壓敏膠直至完全熔化，分次加入藥粉并不斷攪拌至其均勻分散于熱熔膠中，待溫度下降至100 ℃后加入氮酮0.2 kg，攪拌均勻后保溫，上機涂料成型，滾切機上切片，裝貼膏藥托，包裝。（2）苯甲酸利扎曲普坦膠囊。規格：5 mg/粒，購自四川梓橦宮藥業，生產批號：22070101。

1.5.2 A組 口服苯甲酸利扎曲普坦膠囊，1粒/次，1次/d；息痛貼劑貼敷痛側太陽穴及風池穴。外敷時注意先清潔穴位皮膚，貼敷6～8 h。連續治療3 d。

1.5.3 B組 息痛貼劑貼敷痛側太陽穴及風池穴。外敷時注意先清潔穴位皮膚，貼敷6～8 h。連續治療3 d。

1.5.4 C組 口服苯甲酸利扎曲普坦膠囊，1粒/次，1次/d。連續治療3 d。

3組患者均觀察1周，第1、3、7天各隨訪1次。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]及文獻[9]進行癥狀分級量化，評定偏頭痛瘀血阻絡證中醫證候積分。主癥包括頭痛及頭痛程度；次癥包括痛如針刺，舌下脈絡脈紫、迂曲或怒張，面色晦暗，脈象沉滑或細澀。主癥根據無、輕度、中度、重度分別計0、2、4、6分；次癥根據無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分。

1.6.2 疼痛強度評分 根據疼痛數字分級法（NPIS）評定疼痛強度評分。采用0～10共11位數代表不同程度的疼痛，由患者在最能體現其疼痛程度的數字上畫圈。

1.6.3 安全性指標 觀察并記錄患者治療前后血常規、肝功能、腎功能、尿常規等常規檢查，記錄不良事件。

1.7 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]擬定。中醫證候積分減少率（n）=[（治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分]×100%?；救后w征與中醫證候基本消失或完全消失，n≥95%；顯效：體征與中醫證候明顯減輕，70%≤n＜95%；有效：體征與中醫證候好轉，30%≤n＜70%；無效：體征與中醫證候未見明顯好轉（甚或加?。琻＜30%。

1.8 統計學方法 采用SPSS 27.0軟件。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料以“均數±標準差”（±s）表示，計量資料符合正態分布且方差齊，采用單因素方差分析，采取雙側檢驗。計量資料不符合正態分布，組間比較采用Kruskl-WallisH檢驗，組內比較采用配對秩和檢驗。符合正態分布且方差齊的重復測量計量資料，采用重復測量資料的方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 研究過程中脫落14例，A組4例，B組5例，C組5例，最終進入研究方案121例，A組41例，B組、C組各40例。3組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 3 組患者基線資料比較

2.2 3組患者中醫證候療效比較 A組、B組總有效率均高于C組（P＜0.05或P＜0.01）；A組總有效率與B組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表2）

表2 3 組患者中醫證候療效比較

2.3 3組患者疼痛強度評分比較 3組患者治療前疼痛強度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者疼痛強度評分均較治療前降低（P＜0.01）；治療后3組比較，A組患者疼痛強度評分低于B組，B組患者疼痛強度評分低于C組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（見表3）

表3 3 組患者疼痛強度評分比較 （±s，分）

表3 3 組患者疼痛強度評分比較 （±s，分）

注：與B組比較，aP＜0.01；與C組比較，bP＜0.01。

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2.4 3組患者治療前后中醫證候積分比較 3組患者治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者治療前后不同時間點中醫證候積分比較，差異有統計學意義（P＜0.01），即存在時間效應，3組均如此。3組患者治療后中醫證候積分均逐漸降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）。3組患者中醫證候積分總體比較，差異有統計學意義（P＜0.01），即存在分組效應。第1、3、7天，A組患者中醫證候積分低于B組、C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。時間因素與分組因素存在交互效應（P＜0.01），即3組患者治療后中醫證候積分下降幅度不一致。（見表4、圖1）

圖1 中醫證候積分交互效應輪廓圖

表4 3 組患者中醫證候積分比較 （±s，分）

表4 3 組患者中醫證候積分比較 （±s，分）

注：F時間主效應=959.684，P時間主效應=0.000；F分組主效應=17.797，P分組主效應=0.000；F交互效應=12.746，P交互效應=0.000。

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2.5 安全性分析 本研究過程中未見嚴重不良事件出現，干預后患者肝功能、腎功能、血常規等檢查均基本正常。

3 討論

偏頭痛屬中醫學中“頭痛”“頭風”“偏頭風”等范疇。其病位在頭，與肝脾腎存在緊密聯系。病因涉及風、虛、寒、瘀、濕、痰、熱、火、氣。內傷七情，外感六淫，均會阻礙經脈，使氣血運行不暢，由此發病[10]。車雄宇教授結合多年臨床經驗認為偏頭痛患者反復發作，病程日久，遷延不愈，久病入絡，瘀阻腦竅，脈絡不通，不通則痛。課題組根據中醫辨證論治理論，提出此類偏頭痛患者應治以活血化瘀，通絡止痛，選擇具有活血化瘀中藥擬定了“息痛方”。同時，本研究為減輕藥物經口服藥帶來的胃腸道反應，按照中醫穴位貼敷外治方法和技術，研制出了息痛貼劑。

穴位貼敷即向某些特定穴位貼敷藥物，經由透皮吸收途徑，基于藥物的直接與間接刺激，以及腧穴、經絡的治療功能，實現對疾病的有效治療。研究[11-12]表明，穴位貼敷可以使藥物保持更多的有效成分，原因在于該方法避免了消化道內各種消化酶對藥物成分的分解。

本研究采用息痛貼劑治療偏頭痛瘀血阻絡證患者。該貼劑由川芎、白芷、薄荷、細辛、全蝎、蜈蚣制成。方中川芎消除血瘀、血風，且上行頭目，為君藥；細辛、白芷祛風寒除濕，通竅止痛，助川芎祛除病邪，為臣藥；全蝎、蜈蚣均為蟲類藥物，有通絡止痛之功，可促藥物通經走竄和開竅活絡，為佐助藥；薄荷活血通絡止痛，透皮引經，為佐助、引經藥。諸藥配伍，具有活血化瘀、通絡止痛之功效。研究發現，川芎對神經系統、腦血管系統表現出多方面的藥效，具有鎮痛、細胞保護、抗凝血與抗氧化等作用[13]。陳玲等[14]證實，在抗偏頭痛方面，川芎起效部位以乙酸乙酯部位為主。白芷具有舒張血管、鎮痛等作用[15]。歐前胡素與異歐前胡素這2類白芷香豆素類成分能夠和5-羥色胺、血栓素-前列腺素、乙酰膽堿等受體結合，介導炎癥、痙攣等相關信號通路，繼而發揮鎮痛作用[15]。細辛具有抗炎、鎮痛等作用[16]。細辛中單體甲基丁香酚具備明顯鎮痛、抗炎作用，其鎮痛機制和激動GABAA（γ-氨基丁酸A型）受體與下調NO（一氧化氮）水平有關[17]。全蝎具有顯著抗腫瘤、抗凝、鎮痛、抗炎等多種活性[18]。全蝎所含成分脂肪酸具有抗凝血作用，可抑制靜脈血栓產生，延緩動脈粥樣硬化[19]。蜈蚣具有抗腫瘤、抗菌、抗凝、抗炎、鎮痛與抗心肌缺血等作用[20]。徐龍生等[21]研究表明，蜈蚣水提物具有鎮痛作用，可明顯緩解熱板、醋酸誘導的小鼠疼痛。薄荷可刺激中樞神經系統，具有鎮靜鎮痛、發汗解熱功效[22]。另外，薄荷醇與薄荷腦可提升外用皮膚制劑的透皮滲透效能，從而促進皮膚更好地吸收利用以上藥物。

目前，針對偏頭痛患者的臨床療效評價問題，大多數研究從“病”的角度予以評價，如疼痛程度評分。但是，單獨運用此類療效指標并不能系統、有效地評價中醫藥治療偏頭痛的療效。相同疾病存在不同的證型，因此治法有所區別，即同病異治。此外，不同的病對應的證型可能是一樣，同時治法相同，即異病同治。因此，針對中醫辨證論治的獨特臨床思維，采用病證結合的臨床療效評價模式，對偏頭痛患者能夠做出全面、科學、客觀、準確的評價[23]。本研究運用病證結合的臨床評價模式開展研究，結合中醫辨證論治的特點，評價偏頭痛瘀血阻絡證中醫證候積分，以準確闡釋息痛貼劑治療偏頭痛的作用。研究結果表明，息痛貼劑既可改善偏頭痛瘀血阻絡證患者的中醫證候，又可減輕偏頭痛患者的疼痛程度。首先，從中醫證候療效及疼痛程度評分來看，息痛貼劑聯合西藥、單純息痛貼劑均優于單純西藥。從中醫證候積分來看，息痛貼劑與西藥比較，在隨訪第7天，息痛貼劑療效優于西藥，治療隨訪期間息痛貼劑聯合西藥均優于單純西藥或單純使用息痛貼貼劑。研究表明，息痛貼劑可以有效減輕偏頭痛瘀血阻絡證患者疼痛程度，改善中醫證候。

但本研究仍存在不足。首先，樣本量不足，在研究期間可能存在偏倚。其次，收集四診信息時，沒有及時拍照，且部分指標缺乏量化等，以致無法通過數據客觀地體現某些重要的變化，使得息痛貼劑在改善偏頭痛證候方面的臨床療效說服力不足。