枯草桿菌二聯活菌顆粒聯合美羅培南治療新生兒壞死性小腸結腸炎的臨床分析

明虹均

（南充市中心醫院，四川 南充 637000）

新生兒壞死性小腸結腸炎是新生兒常見的消化系統疾病，尤以早產兒最多。該病具有較高的發病率和死亡率，目前尚無特異的治療手段[1]。由于生態環境、飲食習慣和喂養習慣等原因，新生兒壞死性小腸結腸炎的發生有增加的趨勢。隨著圍產醫學的迅速發展，早產兒生存率顯著提高，但新生兒壞死性小腸結腸炎的發病率卻逐年上升，已成為嚴重危害新生兒健康和生活質量的重大疾病。新生兒壞死性小腸結腸炎的主要臨床癥狀為腹脹、胃潴留、嘔吐及便血，嚴重者可發生腸壞死、穿孔、彌散性血管內凝血（DIC）及休克，甚至死亡。據研究，新生兒壞死性小腸結腸炎是由多種因素造成的腸黏膜損害，從而造成新生兒結腸和小腸的局部或彌漫性壞死[2]。美羅培南作為一種新型的廣譜抗菌藥物，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而產生抗菌作用，從而達到改善炎癥反應的效果。大量研究發現，益生菌可以有效防治該疾病，并且降低疾病的嚴重程度。枯草桿菌二聯活菌顆粒可以通過外源補充小兒腸道的正常生理菌叢，抑制病原菌的增殖，從而達到修復腸道生物屏障的目的[3]。枯草桿菌二聯活菌顆粒聯合美羅培南治療新生兒壞死性小腸結腸炎能夠促進小兒腸道內有益菌的增殖與發育，提高小兒的免疫力。此次研究在南充市中心醫院2020 年8 月至2023 年8 月選擇75 例新生兒壞死性小腸結腸炎患兒，旨在分析新生兒壞死性小腸結腸炎采取枯草桿菌二聯活菌顆粒聯合美羅培南治療的效果。

1 資料和方法

1.1 基線資料

2020 年8 月至2023 年8 月，在南充市中心醫院納入75 例新生兒壞死性小腸結腸炎患兒，分組方式為隨機數字表法，分為參照組（35 例，美羅培南治療）與研究組（40 例，枯草桿菌二聯活菌顆粒+美羅培南治療）。兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本次研究經過倫理委員會批準同意。

表1 兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的基線資料對比

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）均滿足壞死性小腸結腸炎的診斷標準，經過腹部超聲、X 線診斷、大便潛血試驗等，確診為壞死性小腸結腸炎[4]；（2）均出現便血、腹脹、嗜睡和呼吸暫停等臨床癥狀；（3）家屬對于本次研究知情同意，簽署同意書。

排除標準：（1）過敏體質患兒；（2）對本次研究藥物存在使用禁忌證；（3）合并臟器衰竭者；（4）遺傳代謝疾病；（5）需手術治療者；（6）合并心肝腎臟器發育不完全。

1.3 方法

兩組患兒均接受常規內科治療，如禁食治療、胃腸減壓、糾正電解質紊亂、補充腸外營養等。

參照組行美羅培南（生產廠家：上海上藥新亞藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20093466，規格：0.5 g）治療，應用靜脈滴注治療，根據日齡調整劑量。日齡7天以內（包含7 天）者，12 小時1 次，日齡高于7 天者，8 小時1 次。將20 mg/kg 本品融合5 ～10 mL 生理鹽水進行靜脈滴注。治療時間為7 天。

研究組行枯草桿菌二聯活菌顆粒（生產廠家：北京韓美藥品有限公司，批準文號：國藥準字S20020037，規格：1 g×60 袋）聯合美羅培南（用法同參照組）治療，枯草桿菌二聯活菌顆粒口服治療，每天2 次，每次1 g。治療時間為7 天。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的治療有效率。評定標準：經治療，患兒便血、腹脹等臨床癥狀消除，排便恢復正常，視為顯效；患兒臨床癥狀得到改善，排便次數和性狀改善，視為有效；尚未達到上述效果，視為無效。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

（2）觀察兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的腸道菌群變化。采集患兒的大便進行細菌學培養，使用高倍鏡計算桿菌總數、球菌總數、球桿菌比值。

（3）觀察兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的腹脹緩解時間、嘔吐緩解時間。

（4）觀察兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的免疫功能。使用流式細胞分析儀（美國貝克曼庫爾，型號：CellLab Quanta SC）檢測白細胞分化抗原4 陽性（CD4+）、白細胞分化抗原8 陽性（CD8+）、CD4+/CD8+。

1.5 統計學處理

兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的數據以SPSS 26.0統計學軟件操作處理，處理各類項目時，差異性檢驗方式與表示形式：計數資料（治療有效率）對應χ2值、[n（%）]，計量資料（桿菌總數、球菌總數、球桿菌比值、腹脹緩解時間、嘔吐緩解時間、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）符合正態分布，對應t值、（均數±標準差），P＜0.05 則差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療有效率對比

治療總有效率相比，研究組高于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒的治療有效率對比[n（%）]

2.2 兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的腸道菌群變化對比

治療前兩組患兒腸道菌群指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經治療，兩組桿菌總數、球菌總數、球桿菌比值均升高，與同組治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組治療后桿菌總數、球菌總數、球桿菌比值高于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒的腸道菌群變化對比（±s）

表3 兩組患兒的腸道菌群變化對比（±s）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05。

桿菌總數（CFU/mL）球菌總數（CFU/mL）球桿菌比值組別治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=40） 25.23±2.3172.65±3.56a77.52±6.86275.65±19.52a3.12±0.284.75±0.39a參照組（n=35） 25.32±2.4650.65±6.89a77.61±6.79172.56±20.96a3.10±0.253.46±0.28a t 值0.163317.68680.057022.04570.324316.2405 P 值0.8707＜0.00010.9547＜0.00010.7466＜0.0001

2.3 兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的腹脹緩解時間、嘔吐緩解時間對比

研究組癥狀緩解時間均短于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒腹脹緩解時間、嘔吐緩解時間對比（天，±s）

表4 兩組患兒腹脹緩解時間、嘔吐緩解時間對比（天，±s）

組別腹脹緩解時間嘔吐緩解時間研究組（n=40）1.90±0.322.46±0.55參照組（n=35）2.91±0.383.36±0.68 t 值12.49526.3332 P 值＜0.0001＜0.0001

2.4 兩組新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的免疫功能對比

治療前兩組患兒的免疫功能指標（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經治療，兩組免疫功能指標均改善，與同組治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組治療后的CD4+、CD4+/CD8+高于參照組，CD8+低于參照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患兒的免疫功能對比（±s）

表5 兩組患兒的免疫功能對比（±s）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05。

組別CD4+/CD8+CD4+（%）CD8+（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=40）1.25±0.191.88±0.49a34.52±3.5646.85±4.56a27.56±3.2520.12±1.12a參照組（n=35）1.24±0.181.49±0.44a34.50±3.6137.79±4.89a27.55±3.2622.12±2.69a t 值0.23303.60520.02418.29920.01334.2988 P 值0.81640.00060.9808＜0.00010.98940.0001

3 討論

新生兒壞死性小腸結腸炎是新生兒期較為嚴重的消化道急癥，其發病機制尚不明確[5]，主要與早產、腸道黏膜缺血缺氧、感染、喂養不合理相關。新生兒壞死性小腸結腸炎以胃腸道功能失調為特點，伴隨著細菌入侵及腸道供血不足，可出現嘔吐、腹脹、腹瀉、便血等癥狀，如果沒有得到及時的處理可導致疾病進一步發展，會引起敗血癥、腹膜炎和小腸穿孔等嚴重并發癥，對患兒的健康造成極大的危害。新生兒壞死性小腸結腸炎患兒可因炎癥因子分泌增多，加劇腸黏膜的損害，同時機體免疫力下降，產生一種惡性循環。與正常小兒比較，新生兒壞死性小腸結腸炎患兒往往存在腸黏膜微生態失衡，致病菌大量增殖，導致腸上皮細胞凋亡[6-7]。該病的發病機制不明，但對明確診斷為新生兒壞死性小腸結腸炎的患兒進行病原微生物檢測，并進行藥敏試驗鑒定，可為其合理用藥提供理論依據，從而改善療效及預后。

部分嚴重的新生兒壞死性小腸結腸炎患兒需要外科手術干預，并可能出現腸道狹窄、短腸綜合征和營養不良等后遺癥。因此，及早診斷，及早通過內科治療手段進行干預十分重要。鑒于患兒的預后較差，且常規治療方法療效不佳，故研究者不斷研發新型藥物，如免疫球蛋白等。其中，微生物制劑是近年來研究的一個熱點。國內外研究表明，通過腸道添加益生菌可防治新生兒壞死性小腸結腸炎。炎癥和微生物失調是導致新生兒壞死性小腸結腸炎的重要因素，其與病原微生物之間的平衡關系及其對腸黏膜屏障的影響仍不清楚。臨床上，新生兒壞死性小腸結腸炎的主要致病源包括：大腸埃希菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等。但由于廣譜抗生素的使用，極容易出現細菌耐藥性。并且，有研究發現新生兒壞死性小腸結腸炎患兒臨床標本中的革蘭氏陰性桿菌對多種抗生素均有不同程度的抗藥性，如對哌拉西林、氨芐西林、亞胺培南、美羅培南均有不同程度的抗藥性[8]。美羅培南作為一種新一代抗菌藥物，具有良好的抗菌活性，在臨床上得到廣泛的使用。該藥是一種有效的，且不良反應較小和安全性較高的抗菌藥物，常用于新生兒壞死性小腸結腸炎的治療。有研究發現，對于發生新生兒壞死性小腸結腸炎的高危患兒，由于其獨特的腸道微生物群落結構，使普通細菌在新生兒體內的定殖時間延長，細菌大量增殖，所以引起了壞死性腸炎[9-10]。因此，如何有效地調節小兒的腸道微生態，促進其消化道功能的發育，提高機體的免疫力，是目前臨床上治療壞死性小腸結腸炎的熱點。枯草桿菌雙聯活菌顆粒是二聯活菌多維復合微粒子，由糞腸球菌和枯草芽孢桿菌組成。枯草桿菌二聯活菌顆粒能有效抑制病原菌的生長，促進營養物質吸收，對腸黏膜起到保護作用[11-12]。枯草桿菌二聯活菌顆粒以糞鏈球菌為主體，糞鏈球菌繁殖速度快，產酶能力強，適應能力強，且能快速適應外界的各種環境，并能通過糞鏈球菌的刺激效應，輔助人類腸道的益生菌，在一定程度上抑制腸道中的有害菌及腐爛菌，保持腸道的平衡，充分發揮其生物屏障的功能，是一種調節腸道微生態平衡，治療腸道疾病的重要菌種。枯草桿菌二聯活菌能分泌大量的消化酶，并能分解一些普通消化酶無法分解的物質（如纖維蛋白、明膠等），提高腸道的消化、吸收能力，減少腸道負荷，加快腸道的修復周期；此外，枯草桿菌二聯活菌對腸道有害菌如變形桿菌屬、大腸埃希菌、葡萄球菌等具有一定的抑制作用，可達到預防腸道感染的目的。枯草桿菌二聯活菌顆粒在小腸上皮內的分布與定殖，為腸道提供了一層生理屏障；此外，枯草桿菌二聯活菌可以抑制病原菌的繁殖與生長，促進腸道通透性，恢復微生態環境，以此達到糾正腸道菌群失衡的目的。另外，枯草桿菌二聯活菌顆粒能在胃腸道上構筑起一層生物屏障，增強其遞呈細胞、NK 細胞及固有免疫細胞的功能，同時還能促進腸內炎癥球蛋白的分泌，從而提升機體的免疫力。糞腸球菌和枯草桿菌是人類腸道中常見的細菌，其中pH 3 ～4 屎腸球菌對濕熱有很高的抗性，攝入后19 分鐘即可迅速進入腸內，在短期內形成優勢菌，并形成無氧微生態，促進屎腸球菌的生長，從而有利于腸道微生物的形成[13]。

枯草桿菌二聯活菌顆粒+美羅培南治療新生兒壞死性小腸結腸炎療效甚佳，兩者聯合使用可以有效殺滅致病菌，促進腸黏膜免疫功能的恢復，提高療效，從而改善新生兒壞死性小腸結腸炎患兒的預后，減少需要手術治療的患兒，減少腸狹窄、短腸綜合征及營養不良的發生。此次研究數據提示，研究組治療總有效率高于參照組，研究組治療后腸道菌群指標（桿菌總數、球菌總數、球桿菌比值）高于參照組，研究組的腹脹緩解時間、嘔吐緩解時間均短于參照組，研究組治療后的CD4+、CD4+/CD8+高于參照組，CD8+低于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

總之，治療新生兒壞死性小腸結腸炎，應用枯草桿菌二聯活菌顆粒聯合美羅培南可以獲得顯著療效，有利于提高治療效果，改善菌群指標和免疫功能指標，縮短癥狀緩解時間，應用價值高。