口服中藥復方治療糖尿病性干眼療效及安全性的Meta分析

何曉萍,謝璋慶,駱華正,陸振,唐勇華

（1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530001;2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院,廣西 南寧 530011）

糖尿病性干眼為糖尿病的常見并發癥,易反復發作,影響患者的生活質量。近年來,隨著糖尿病患病數量的不斷增加,糖尿病性干眼已成為臨床醫師關注的重點[1-4]。目前,西醫主要以人工淚液、抗炎藥物、自體血清滴眼等方式治療該病,這類方法雖可迅速緩解癥狀,但遠期療效欠佳且不良反應較大,甚至可能誘發感染、眼壓升高及白內障等問題[5-7]。口服中藥復方治療糖尿病性干眼療效良好,在改善患者眼部癥狀的同時,具有安全性高、不良反應少的優勢[8],但相關研究樣本量較少,缺乏可靠的結論。本研究篩選口服中藥復方治療糖尿病性干眼的臨床隨機對照試驗(RCT)文獻,通過Meta分析客觀評價口服中藥復方治療糖尿病性干眼的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據知識服務平臺(WANFANG)、維普資訊中文期刊服務平臺(VIP)、Pub Med、Cochrane Library、Embase等數據庫發表的口服中藥復方治療糖尿病性干眼的中、英文RCT 文獻。中文檢索詞:糖尿病性干眼、糖尿病干眼、中醫、中藥、中醫藥、中草藥、湯、方、隨機等,英文檢索詞:traditional Chinese medicine,Chinese medicine,TCM,diabetic dry eye,disease with dry eye,diabetic patients with dry eye,dry eyes in patients with diabetes,random等。主要采用“主題詞+自由詞”的檢索策略,并根據數據庫的不同調整檢索策略。檢索時間為各數據庫建庫至2022年7月31日。

1.2 納入標準 研究設計為RCT;研究對象類型不限年齡與性別,且被確診為糖尿病性干眼;治療組使用口服中藥復方干預,對照組給予除口服中藥復方之外的其他治療方法干預;主要結局指標包括淚膜破裂時間(BUT)、淚液分泌試驗(SIt)、角膜熒光素染色評分(FLS)、總有效率,次要結局指標為中醫癥狀積分;有明確的療效評價標準,如參考《干眼臨床診療專家共識》[9]、《中醫病證診斷療效標準》[10]等制定。

1.3 排除標準 重復發表的文獻;會議、綜述和系統評價類文獻;與主題不符的文獻;原始數據不完整或難以進行分析的文獻;無法獲取全文的文獻。

1.4 文獻質量評價 由2位研究者獨立使用Cochrane Handbook 6.2中的偏倚風險評估工具,對納入的文獻進行質量評價。評價內容包括隨機序列的生成、分配隱藏、參與者和工作人員盲法的使用、結局評估者的盲法、數據完整性、是否選擇性報告及其他偏倚來源,并對納入文獻的方法學分別進行“高風險”“不清楚”或“低風險”評價。

1.5 資料提取 由2名研究者單獨閱讀全文后,提取其中的資料并制成文獻特征表,內容包括納入研究的作者、發表年份、研究樣本量、年齡、干預措施、療程和結局指標。對納入研究的文獻統一療效標準,如痊愈、顯效、有效、臨床控制等均視為有效。若意見出現不一致,則通過討論或由第3位研究者決定。

1.6 統計學方法 用Rev Man5.4軟件進行Meta分析并制作相應的森林圖。總有效率以相對危險度(RR)合并分析,BUT、SIt、FLS和中醫癥狀積分用均數差(MD)作為治療效應;采用Q檢驗和I2值進行異質性檢驗。當P≥0.10,I2≤50%,異質性小,則用固定效應模型;當P＜0.10,I2＞50%時,異質性大,則用隨機效應模型。假如存在明顯的臨床異質性,則僅進行描述性定性分析。若納入文獻數≥10篇則進行漏斗圖制作,以評估是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻的基本特征 共納入13篇[8,11-22]中文RCT文獻,未檢索到相關英文文獻。其中期刊文獻10篇[8,11-12,14-15,17-18,20-22],學位論文3篇[13,16,19],研究對象共1 417例(2 834只眼),包括治療組708例(1 416只眼)和對照組709例(1 418只眼)。文獻篩選流程與結果見圖1。文獻的基本特征見表1。

圖1 口服中藥復方治療糖尿病性干眼的文獻篩選流程圖

表1 口服中藥復方治療糖尿病性干眼的文獻基本特征表

2.2 文獻質量評價 納入的13篇[8,11-22]文獻均提到了隨機,其中6篇[12,14,16,18,21-22]文獻采用隨機數字表法,1篇[17]文獻采用數字奇偶法,其余6篇[8,11,13,15,19-20]文獻未提到具體的隨機分組方法。納入的研究均未提及分配隱藏方案、盲法等。有1篇[16]文獻有脫落情況,其中治療組有3例自行要求退出、1例自行換用藥物,對照組有2例因離開當地而失訪,均對結局影響較小,故評為低風險。所有文獻均未有選擇性報告,結局的數據基本完整,無其他偏倚,文獻總體質量一般。見圖2。

圖2 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻的Meta分析偏倚風險評估圖

2.3 Meta分析結果

(1)總有效率比較 有11項[11,13-22]研究評價了總有效率,納入患者1 275例(2 554只眼),包括治療組638例(1 276只眼)和對照組639例(1 278只眼)。異質性檢驗結果(I2=95%,P＜0.01)顯示,研究間異質性較大,故用隨機效應模型。結果顯示,治療組總有效率優于對照組,差異有統計學意義[RR=1.25,95%CI(1.10,1.43),P＜0.05]。見圖3。

圖3 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻總有效率的Meta分析森林圖

(2)BUT 比較 13項研究[8,11-22]均報告了BUT,其中治療組708例(1 416只眼),對照組709例(1 418只眼)。異質性檢驗結果(I2=99%,P＜0.01)顯示,研究異質性較大,故用隨機效應模型。結果顯示,治療組BUT的改善情況優于對照組,差異有統計學意義[MD=1.79,95%CI(0.68,2.90),P＜0.05]。見圖4。

圖4 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻淚膜破裂時間(BUT)的Meta分析森林圖

(3)SIt比較 有12 項[8,11-15,17-22]研究均報告了SIt,納入患者1 252 例(2 504 只眼),其中治療組626例(1 252只眼),對照組626例(1 252只眼)。異質性檢驗結果(I2=99%,P＜0.01)顯示,研究異質性大,故用隨機效應模型。結果顯示,治療組SIt的改善情況優于對照組,差異有統計學意義[MD=2.09,95%CI(0.89,3.28),P＜0.05]。見圖5。

圖5 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻淚液分泌試驗(SIt)的Meta分析森林圖

(4)FLS 比較 有4 項[12-13,19,21]研究均報告了FLS,共納入患者296 例(592 只眼),其中治療組148例(296只眼),對照組148例(296只眼)。異質性檢驗結果(I2=91%,P＜0.01)顯示,研究異質性大,故用隨機效應模型。結果顯示,治療組FLS的改善情況優于對照組,差異有統計學意義[MD=-0.86,95%CI(-1.60,-0.13),P＜0.05]。見圖6。

圖6 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻角膜熒光素染色評分(FLS)的Meta分析森林圖

(5)中醫癥狀積分比較 有4 項[12-13,16,21]研究報告了中醫癥狀積分,共納入患者381例(762只眼),其中治療組190 例(380 只眼),對照組191 例(382 只眼)。異質性檢驗結果(I2=99%,P＜0.01)顯示,研究異質性大,故用隨機效應模型。結果顯示,治療組中醫癥狀積分的改善情況優于對照組,差異有統計學意義[MD=-2.53,95%CI(-4.70,-0.37),P＜0.05]。見圖7。

圖7 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻中醫癥狀積分的Meta分析森林圖

2.4 安全性評價 有1項[16]研究報道無不良反應發生,有2項[18-19]研究報道有不良反應發生,治療組出現頭暈、便秘和腹瀉各1例,對照組出現氨基轉移酶升高1例和胃腸道不適2例,發生不良反應的患者均未停藥及失訪。其余10項[8,11-15,17,20-22]研究未報道不良反應發生情況。

2.5 發表偏倚評估和敏感性分析 以總有效率、BUT 及SIt分別制作漏斗圖,發現各點對稱性欠佳,無法排除發表偏倚。見圖8。對全部納入的文獻分別逐一剔除,可發現異質性檢驗結果均未改變,表示本研究結果比較穩健可靠。

圖8 口服中藥復方治療糖尿病性干眼納入文獻總有效率、淚膜破裂時間、淚液分泌試驗的Meta分析漏斗圖

3 討論

糖尿病患者為干眼的易患人群,約有50%的糖尿病患者合并干眼,且較其他類型的干眼癥狀嚴重[23-24]。研究顯示,糖尿病會引發眼部角膜處神經損傷、淚膜穩定性差、淚液成分改變、淚液滲透壓變高、免疫炎性反應及細胞凋亡等[25]。糖尿病性干眼的發生可能與糖尿病患者淚液分泌減少、角膜上皮完整性被破壞、淚膜穩定性下降等有關。研究發現,干眼在使用二甲雙胍治療的老年2型糖尿病患者中較為常見,故控制血糖的西藥對眼部神經、血管等可能有一定的影響[26-28]。

糖尿病性干眼歸屬中醫“白澀”“神水將枯”等范疇。《審視瑤函》曰:“不腫不赤,爽快不得,沙澀昏朦,名曰白澀。”目前,中藥復方治療糖尿病性干眼多以益氣養陰生津為治則,兼以疏肝、清熱、散瘀等,重在調節人體的陰陽平衡[8,29-30]。研究顯示,中藥具有多靶點、多途徑的治療優勢,能夠調控血糖,改善干眼癥狀,進而保護視覺功能,降低干眼癥復發率[31-33]。除眼科疾病常用的枸杞子、菊花外,本研究發現有7項[8,11,15,17,20-22]研究使用了黃芪。黃芪性溫,味甘,入脾、胃經,為補中益氣的要藥,與其他中藥配伍可起到補氣生津之效,能夠促進津液生成和輸布[34]。研究顯示,在治療糖尿病性干眼時配伍黃芪有逆轉糖尿病患者糖脂代謝異常,保護胰島功能,可在緩解患者干眼癥狀的同時調節血糖水平[32,34]。黃芪作用機制可能與降低相關炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和角膜上皮細胞凋亡因子Caspase-3的表達,有效抑制高糖環境下體內細胞凋亡和炎性反應,進而延緩或改善癥狀[35-38]。

本研究結果顯示,治療組總有效率及BUT、SIt、FLS、中醫癥狀積分的改善情況均優于對照組,各項指標異質性均較大,考慮可能因中藥配伍、所使用設備、醫護人員及臨床常用指標檢測的差異有關,如裂隙燈下觀察BUT 的結果受操作熟練度和環境等因素影響。本次納入的研究大多未報告不良反應發生情況,僅有2項報道出現較輕微的胃腸道不良反應,故口服中藥復方的安全性還需進一步研究。中藥復方治療糖尿病性干眼對于淚膜穩定性、淚液分泌情況、角膜損傷等均具有改善效果。未來還可對瞼板腺開口堵塞情況、淚河高度、糖化血紅蛋白等對糖尿病性干眼具有影響的相關指標進行分析,并鼓勵臨床增加對自動化儀器(如自動化眼表分析儀)在疾病中的運用,規范使用標準化的療效評價工具,以更客觀地評估療效,獲得更為確切的循證證據。

本研究的局限性在于,影響糖尿病性干眼的因素較多,而納入的大多數研究均無血糖的數據,無法排除血糖和糖化血紅蛋白對研究的影響;由于納入研究均為中文文獻,且漏斗圖的對稱性不佳,可能存在一定的發表偏倚,遠期療效尚不明確,納入研究的方法學質量一般。

綜上所述,使用中藥復方口服治療糖尿病性干眼療效顯著、安全性高,但未來還需通過高質量的研究進一步驗證。