二陳湯治療惡性腫瘤痰濕證的研究進展

朱瑾,商佳榮,郭炳陽,錢軍

（南京中醫藥大學附屬醫院,江蘇 南京 210029）

當前惡性腫瘤的發病率越來越高,惡性腫瘤已嚴重威脅我國居民健康。據最新統計,雖然我國癌癥生存率總體升高,但整體發病率仍持續上升[1]。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》,為燥濕化痰基礎方,可理氣健脾、燥濕化痰,治療痰濕所致惡性腫瘤療效確切。本文從二陳湯治療痰濕型惡性腫瘤的文獻記載、臨床研究、實驗研究3個方面對二陳湯治療惡性腫瘤的研究進展進行簡要概述,以期為臨床和實驗研究提供參考。

1 二陳湯的歷史沿革與組方分析

二陳湯出自《太平惠民和劑局方》,方為“半夏、橘紅各五兩,白茯苓三兩,甘草一兩半”。二陳湯以半夏為君藥,燥濕化痰、降逆和胃,以橘紅為臣藥,理氣健脾,此為本方燥濕化痰的基本結構。佐以茯苓健脾滲濕;生姜助君、臣降逆化痰和胃,佐制半夏之毒;烏梅斂肺止咳,使痰祛而正不傷;使以甘草調和諸藥,健脾益氣和中。該方主要應用于濕痰為患,胸膈痞悶,惡心嘔吐,頭痛眩暈,心悸嘈雜,或咳嗽痰多者。歷代醫家在實踐中對二陳湯進行加減化裁,廣泛應用于多種病證。宋·齊仲甫認為“二陳湯治妊娠惡阻,產后飲食不進”;朱丹溪認為婦人“過期淡色來者,痰多也,二陳加川芎、當歸”,霍亂“有吐者以二陳湯探吐”;清·王清源認為二陳湯可用于治療子眩等[2]。現代研究表明,半夏有抗炎止吐、鎮咳平喘的作用[3];陳皮有抗氧化、祛痰、抗腫瘤、抗突變及抗菌消炎等作用[4];茯苓具有利尿、保肝、抗炎、抗腫瘤等作用[5];炙甘草具有鎮咳平喘、抗炎、調節免疫等作用[6];烏梅有抑菌、鎮咳、抗腫瘤、降血脂等作用[7]。二陳湯的臨床應用與其抗炎、抗腫瘤、調節免疫等作用有關。

2 二陳湯治療惡性腫瘤痰濕證的理論基礎

腫瘤病機主要圍繞氣、痰、瘀、虛、毒5個方面[8]。氣滯、血瘀、痰濁是腫瘤發生發展的必要因素與基礎,《金匱鉤玄·痰》謂:“痰之為物,隨氣升降,無處不到。”痰邪致病具有多變性、多發性、流動性的特點,膠結日久則成頑疾,這與腫瘤轉移的特點類似。張巧妍[9]認為,肺癌為痰貯肺絡,肺氣宣降失司,痰凝毒聚所致。王慶才[10]認為,腦腫瘤、食管癌、乳腺癌、子宮頸癌、惡性淋巴瘤等均為痰所致。魏品康教授認為,痰濁是胃癌形成的重要病理基礎,且從痰論治胃癌取得了良好的臨床效果[11]。

此外,痰濕與腫瘤的形成及腫瘤微環境的形成密切相關。謝曉蔚等[12]認為,脾氣虧虛,失于運化,可導致酸性代謝產物或其他異常細胞間質成分積累,形成腫瘤微環境,即痰濕表現。魏品康教授[13]證明腫瘤細胞和其間質之間的津液代謝失調與痰證理論的相關性,提出痰是津液的變異和轉化,細胞間質是腫瘤細胞生存、物質代謝和信號交換的場所,是津液轉化的橋梁和痰液生成的樞紐。孫宏新等[14]證實化痰類中藥可提高黏附分子E-cad的表達水平,增加腫瘤細胞間的黏附能力,降低腫瘤細胞脫落進入周圍組織和血管的概率,且化痰類中藥可降低CD44、CD44V6等黏附分子的表達水平,抑制腫瘤細胞遷移。

目前已有研究表明二陳湯加減聯合化療可改善患者體力狀況、生活質量及癥狀[15]。此外,陳玉龍等[16]對比六君子湯、四君子湯、二陳湯的抗腫瘤作用,發現二陳湯直接抑制腫瘤細胞生長的作用更強。因此,從痰論治腫瘤,將二陳湯作為基礎方用于痰濕型惡性腫瘤的防治具有廣泛研究意義。

3 二陳湯治療惡性腫瘤痰濕證的臨床研究

3.1 肺癌 中醫認為,肺癌的病機多為虛實夾雜,肺氣虧虛,邪毒可乘虛入肺,邪滯胸中,肺宣降功能失職,津液輸布失調,聚而為痰,久則形成肺積,痰濕證是肺癌晚期患者的重要證型。李晶等[17]觀察非小細胞肺癌痰濕證患者應用二陳湯輔助化療的臨床療效,發現聯合用藥的療效顯著優于單純化療組,且能降低不良反應發生率。趙柏慶[18]運用二陳湯聯合艾灸治療痰濕型肺癌晚期患者,發現二者結合能明顯改善患者神疲乏力、惡心嘔吐等癥狀,并提升其生活質量。周衛東等[19]運用二陳湯加蒼術、白術聯合化療治療痰濕型肺鱗癌亦取得明顯療效。目前針對二陳湯與肺部惡性腫瘤的研究較多,從治療效果到作用機制,再到組方加減研究,以二陳湯為基礎方對肺癌的輔助治療作用已達成共識,這些研究也為二陳湯應用于其他惡性腫瘤的研究提供了研究思路。

3.2 胃癌 中醫將胃癌歸于“積聚”“胃脘痛”“噎膈”等范疇。魏品康等[13]認為,痰濁污染是胃癌發生、發展和轉移的核心,引起機體內環境代謝紊亂,從而改變細胞生存微環境。盧國群等[20]對比二陳湯合血府逐瘀湯(中藥組)與西藥治療萎縮性胃炎伴異型增生的療效,發現中藥組可有效改善萎縮性胃炎伴異型增生,逆轉胃癌癌前病變趨勢,對胃癌有預防作用。任明智等[21]觀察胃癌晚期患者應用二陳湯聯合化療藥物治療的臨床療效,發現聯合治療后的效果顯著優于單獨化療效果。此外,二陳湯合柴胡疏肝散治療膽汁反流性胃炎及胃黏膜肥厚癥等脾胃疾病均取得滿意療效,為胃癌的術后恢復治療提供了思路[22]。綜上,二陳湯加減或聯合他藥在胃癌的預防、治療、恢復中都具有積極作用,二陳湯預防及治療胃癌癌前病變的機制還有待進一步研究。

3.3 結直腸癌 結直腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤之一,中醫將其歸于“腸蕈”“腸癖”等范疇,該病病機與脾虛濕盛密切相關。近年臨床提倡腫瘤多學科綜合治療的理念,中西醫結合診療方案在結直腸癌的治療中得到了推廣應用,并取得了良好療效[23]。鐘灼等[24]研究二陳湯聯合125I粒子植入、卡培他濱單藥化療對晚期結直腸癌患者預后及生活質量的影響,結果顯示,中西醫結合治療優于單純西醫治療。代忠等[25]在二陳湯基礎上加入白術、山楂、雞內金、砂仁聯合腸內營養支持治療中晚期胃腸道惡性腫瘤患者,結果顯示,患者化療期間營養狀態改善,生活質量提高,可見,在燥濕化痰的基礎上加入消食化積、行氣健脾類中藥,能促進腸內營養吸收,改善消化不良。

3.4 乳腺癌 中醫中乳腺癌被稱為“乳巖”,屬于“癥瘕”范疇。萬桂冬教授認為,痰濁內生是三陰性乳腺癌的重要病機,痰濁凝結是復發轉移的主要原因,化痰法則是重要治法,二陳湯具有較好的研究前景[26]。劉亞嫻教授認為,乳腺癌存在痰的致病特點,肝氣不疏則易氣郁痰凝,在治療時可以從痰論治,同時配合調氣,多選用二陳湯、逍遙丸、消瘰丸化裁[27]。此外,二陳湯用于婦科惡性腫瘤的術后輔助治療也能顯著提高患者的生活質量[28]。后續研究不應僅限于研究二陳湯及其加減的作用,可進一步探究二陳湯與放化療藥物合用治療乳腺癌的效果。

3.5 腦腫瘤 中醫學中并無腦腫瘤之名,其臨床表現可散見于“頭痛”“眩暈”“癲癇”“中風”等疾病的記載中。周昌安教授認為,顱內腫瘤為血行不暢、痰瘀凝聚成塊、阻滯腦絡所致,并自擬消瘤丸合加味昆藻二陳湯為主治療,取得較好的效果[29]。周仲瑛教授也認為,腦腫瘤的病理因素為風痰瘀毒,且以痰、瘀為主,在治療時化痰祛瘀為重要治法[30]。二陳湯治療腦腫瘤時多與化瘀散結方藥合用,后續還需進行多中心、雙盲、隨機、大樣本的臨床觀察,建立療效客觀指標,以驗證其療效。

4 二陳湯治療惡性腫瘤的作用機制研究

4.1 降低內皮細胞黏附分子的表達 王芬等[31]發現,二陳湯可顯著降低肺癌A549細胞的細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的高表達,提出二陳湯可能是通過降低肺癌細胞ICAM-1的表達對肺癌發揮治療作用的。王芬等[32]又對二陳湯對肺癌A549細胞中p38蛋白表達的影響進行研究,結果提示二陳湯可能是通過抑制p38的活性,實現對ICAM-1表達的調控,進而控制肺癌轉移。

4.2 抑制腫瘤血管的生成 抑制腫瘤血管的生成是抗腫瘤的重要手段之一。屈直等[33]觀察Lewis小鼠使用二陳湯灌胃后移植瘤血管生成情況,發現二陳湯聯合順鉑的抑癌率較高,且小鼠生活質量及免疫功能顯著提高,可能是通過PI3K/Akt通路干預血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2(VEGF/VEGFR-2)分子軸,從而影響腫瘤血管生成。王子卿等[34]對30只小鼠進行Lewis肺癌細胞造模,觀察使用二陳湯加沙參、麥冬灌胃后小鼠的免疫功能及腫瘤血管生長情況,結果顯示,二陳湯加沙參、麥冬可提高Lewis肺癌小鼠免疫功能,并抑制腫瘤血管生成,作用機制可能與該藥能抑制VEGFR-2表達、降低磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)活性相關。

4.3 提高免疫功能 細胞免疫是抗腫瘤免疫的主力,其中以T 淋巴細胞介導的細胞免疫尤為重要,起主導作用的是、T 淋巴細胞介導的細胞免疫。李晶等[17]觀察二陳湯輔助化療78例非小細胞肺癌患者的臨床療效及治療前后T 淋巴細胞亞群變化情況,發現患者、、及血清VEGF、堿性磷酸酶(AKP)、唾液酸(TSA)、癌胚抗原(CEA)水平改善顯著優于僅采用化療方案治療。張弘[35]對比轉移性非小細胞肺癌痰證患者應用二陳湯聯合鉑類藥物治療與單純應用鉑類藥物治療的療效,結果顯示,二陳湯聯合鉑類藥物的療效更好。可見,二陳湯可以通過調節患者整體免疫狀態輔助治療惡性腫瘤,提高患者生活質量。

4.4 抑制腫瘤生長轉移 李亞玲[36]研究二陳湯加天南星、川芎、蒼術對A549荷瘤裸鼠腫瘤生長的抑制作用,發現其抑制A549肺癌腫瘤生長及誘導腫瘤細胞凋亡的機制可能與上調轉錄激活因子4(ATF4)、增強子結合蛋白同源蛋白(CHOP)導致的內質網應激有關。屈直等[37]觀察Lewis小鼠使用二陳湯和順鉑灌胃后抑瘤率、血常規及腫瘤組織中GLI-1、SHH、SMO、PTCH-1等蛋白的表達情況,發現其對Hedgehog通路中的蛋白表達抑制效果優于單獨順鉑灌胃,提示二陳湯可能通過抑制Hedgehog通路的信號轉導影響腫瘤細胞的侵襲、轉移、耐藥等。此外,石亞楠[38]還發現二陳湯具有一定逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用,機制與通過JNK 信號轉導通路降低多藥耐藥相關蛋白P-gp及MRP1表達有關。

二陳湯治療惡性腫瘤的作用機制,可以總結為以下幾個方面:提高機體免疫功能;抑制癌細胞表達,控制腫瘤生長轉移;誘導腫瘤細胞凋亡;抑制腫瘤血管生成;逆轉腫瘤細胞耐藥性等。二陳湯可以進行多靶點、整體性調節,二陳湯抗腫瘤靶點及預防惡性腫瘤的機制還有望進一步探索。

5 小結

二陳湯在痰濕型惡性腫瘤的防治中具有積極作用,與化療藥聯合應用可協同增效,應用于腫瘤的各個階段。雖然目前對于二陳湯的臨床研究和作用機制研究以肺部惡性腫瘤為主,但腫瘤的發生發展都離不開“痰”這一病機,因此,秉持從痰論治這一理念,二陳湯可以用于多種痰濕型惡性腫瘤的防治,有望開展更多臨床與實驗研究。

筆者認為,中醫藥治療惡性腫瘤的突出優勢在于防治與康復,目前對于二陳湯預防惡性腫瘤癌前病變的研究尚未充分展開,有待研究者進一步深入。此外,評估惡性腫瘤治療措施的關鍵指標是相關措施是否延長患者壽命,改善其生活質量,但目前有關二陳湯及其加減治療惡性腫瘤的相關臨床文獻都為短期觀察,缺少長期療效總結,二陳湯治療惡性腫瘤的機制還需從抑制腫瘤細胞增殖和轉移、誘導凋亡、逆轉多藥耐藥、增效減毒等方面進一步深入。