小柴胡湯聯合恩替卡韋對慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者肝功能指標及中醫證候積分的影響

李有實

（山東省濟南市中西醫結合醫院,山東 濟南 271100）

慢性乙型病毒性肝炎(簡稱“慢性乙肝”)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的全身性慢性疾病,以肝損傷為主要癥狀。慢性乙肝患者在疾病進展過程中免疫系統受損嚴重,易發展為肝衰竭、肝癌等惡病質疾病,嚴重威脅患者的生命安全[1]。目前,西醫治療慢性乙肝以抑制HBV 復制為主,可以抑制患者肝纖維化,保護肝功能,延長患者有效生存期[2]。近年來,中醫湯劑在治療慢性乙肝方面取得一定成果。研究表明,中西醫結合方案能進一步改善慢性乙肝患者肝功能,減輕臨床癥狀,還能降低西藥用量,緩解藥物對肝臟的毒副作用[3-4]。本研究觀察小柴胡湯聯合恩替卡韋對慢性乙肝肝郁脾虛證患者肝功能及中醫證候積分的影響,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年6月濟南市中西醫結合醫院感染性疾病科收治的慢性乙肝患者80例,采用隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組40例。對照組男21 例,女19 例,平均年齡(42.17±7.93)歲,平均病程(5.77±2.42)年,平均HBV-DNA 載量(5.21±1.09)log10 IU/mL。觀察組男18例,女22例,平均年齡(42.38±7.85)歲,平均病程(5.72±2.39)年,平均HBV-DNA載量(5.14±1.03)log10 IU/mL。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關倫理要求[5]。

1.2 診斷標準

(1)西醫診斷標準 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中慢性乙肝的診斷標準:血清HBV 表面抗原(HBs Ag)持續陽性≥6個月;血清HBV E 抗原(HBe Ag)陰性或陽性;HBV DNA 定量水平＞2×104IU/m L或≥2×103IU/m L;ALT 持續或反復異常,或肝組織學檢查≥G2/S2[6]。

(2)中醫診斷標準 參照《慢性乙型肝炎中醫診療指南(2018年版)》中肝郁脾虛證的辨證標準:具備所有主癥(脅肋脹痛、腹脹便溏)者,即屬本證;具備主癥(脅肋脹痛)及次癥(身倦乏力、舌質淡有齒痕)者,即屬本證;具備主癥(腹脹便溏)及次癥(納呆食少、身倦乏力、舌質淡有齒痕)中任意兩項者,即屬本證[7]。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準;年齡18～60歲,病情穩定;患者自愿參與本研究并簽署知情同意書;參與研究的女性患者在研究開始至研究結束后3個月內均需有效避孕。

1.4 排除標準 合并惡性腫瘤、心血管疾病或惡性器質性病變者;對本研究所用藥物過敏者;妊娠期、備孕期女性;參與研究前半年內有抗HBV 活性藥物使用史或酒精濫用史者;存在精神障礙、認知障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組 接受恩替卡韋治療。恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20100019,0.5 mg/片)口服,每次1片,每日1次,連續治療6個月。

2.2 觀察組 在對照組基礎上聯合小柴胡湯口服治療。基礎方藥組成:北柴胡20 g,法半夏10 g,生姜10 g,黃芩片10 g,枳實10 g,黨參片10 g,炙甘草6 g,大黃4 g,大棗5枚。隨癥加減:脅肋脹痛者,加姜黃、紫草各10 g;腹脹者,加白及、白芍各10 g;氣滯脹痛者,加香附、木香各10 g;口干者,加天花粉、石斛各10 g;腰酸不適者,加杜仲、牛膝各10 g;反酸、嘈雜、噯氣者,加黃連片、吳茱萸各10 g;盜汗者,加黃精、山萸肉各10 g;血瘀者,加桃仁、丹參各10 g;濕熱者,加龍膽、茵陳各10 g。每日1劑,水煎取汁400 m L,早晚分服,連續治療6個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①肝功能指標。分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血4 m L,應用Avanti JXN-30/26智能型高效離心機(美國貝克曼庫爾特有限公司生產)離心(離心轉速:3 000 r/min,離心時間:10 min),靜置,取上層清液;采用AU5800 全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司生產)檢測患者血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平。②中醫證候積分。參照《中醫病證診斷療效標準》制定中醫證候量化評分標準[8]。主癥包括脘腹脹悶、脅肋疼痛、倦怠乏力、舌苔黃膩,次癥包括口干口苦、煩躁易怒,每項癥狀根據嚴重程度分為無、輕、中、重4個級別,主癥分別計0、2、4、6分,次癥分別計0、1、2、3分。

3.2 療效評定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》制定[8]。治愈:治療后,患者臨床癥狀基本消失,中醫證候積分改善率≥90%;顯效:治療后,患者臨床癥狀明顯緩解,70%≤中醫證候積分改善率＜90%;有效:治療后,患者臨床癥狀有所好轉,30%≤中醫證候積分改善率＜70%;無效:治療后,患者臨床癥狀無任何變化,或相較于治療前更為嚴重。中醫證候積分改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件處理數據。計量資料符合正態分布及方差齊性時,以均數±標準差(±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,組內比較采用配對樣本t檢驗,不符合正態分布及方差齊性時,以中位數(下四分位數,上四分位數)[M(Q1,Q3)]表示,采用非參數檢驗;計數資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.4 結果

(1)肝功能指標比較 治療前,兩組患者血清ALT、AST、TBIL水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清ALT、AST、TBIL 水平均低于治療前,且觀察組均低于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后肝功能指標比較(±s)

表1 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后肝功能指標比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別例數時間 丙氨酸轉氨酶(IU/L)天冬氨酸氨基轉移酶(IU/L)總膽紅素(μmol/L)觀察組40 治療前 145.40±22.48 158.85±17.82 73.48±8.68治療后 69.45±9.09△▲33.95±7.13△▲對照組40 治療前 147.20±21.93 83.83±9.53△▲73.60±5.49治療后 117.60±12.49△160.13±16.15 124.43±9.48△46.00±6.60△

(2)中醫證候積分比較 治療前,兩組患者中醫證候積分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者中醫證候積分均低于治療前,且觀察組均低于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后中醫證候積分比較(分,±s)

表2 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者治療前后中醫證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別例數治療前積分治療后積分觀察組40 18.60±2.81 10.10±3.60△▲對照組40 18.40±3.54 14.95±3.05△

(3)臨床療效比較 觀察組總有效率為92.50%(37/40),高于對照組的75.00%(30/40),差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證患者臨床療效比較

4 討論

乙型肝炎的發病機制較為復雜,人體感染HBV后,機體細胞免疫和體液免疫同時應答,其中免疫應答具有清除病毒、損害正常肝細胞的雙重特性。在清除HBV 過程中,部分患者自身會產生抗體,而部分患者無法產生抗體,也就無法完成免疫應答的全流程,而且不會表現出明顯的臨床癥狀,并隨著時間的推移,最終發展為慢性乙肝[9]。西醫治療本病以抗病毒療法為主,常用藥物為核苷(酸)類似物與干擾素,但均存在藥物不良反應[10]。恩替卡韋屬于一線核苷(酸)類似物,可有效抑制HBV 在宿主體內的繼續復制,降低肝臟內炎癥因子水平,抑制肝硬化進程,從而有效降低肝癌發生率。但部分免疫功能較差的患者使用恩替卡韋治療后,體內依舊可以檢測到HBV-DNA 的含量。此外,有研究發現單獨使用恩替卡韋治療的慢性乙肝患者,其低病毒血癥并發率為20%左右,若與其他治療方案聯合使用,患者低病毒血癥并發率可降低至10%左右[11]。

慢性乙肝屬于中醫“脅痛”“積聚”“鼓脹”等范疇。中醫認為,本病病機為疫毒入侵機體,導致機體內部正氣虧虛,主要病位在肝,又與脾、腎相關[12]。臨床上,本病可分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、脾腎陽虛證5種類型[13],其中以肝郁脾虛證較為常見,因此本研究以慢性乙肝肝郁脾虛證患者為主要研究對象。本研究所用小柴胡湯為和解少陽之主方,也是臨床治療肝郁脾虛證的常用方劑。方中柴胡為君藥,具有透邪外出、疏肝解郁的功效;黃芩為臣藥,具有清泄少陽郁熱的功效,與柴胡共用,二者一清一散。黨參、生姜、半夏、枳實、大黃共為佐藥,既能鼓舞中焦之正氣,祛除肝膽之外邪,又能通暢臟腑之氣。炙甘草、大棗共為使藥,具有調和諸藥、扶正氣的功效。上述諸藥合用,共奏祛邪扶正、疏肝氣、散肝火、固脾胃的功效[14]。現代藥理學研究表明,小柴胡湯具有抗病毒、抗炎、保護肝細胞膜、促進肝細胞代謝、促進膽汁分泌、解除胸脅苦滿癥狀等多種作用[18-19]。

本研究結果顯示,治療后,兩組患者血清總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸氨基轉移酶水平均低于治療前(P＜0.05),且觀察組均低于對照組(P＜0.05);兩組患者中醫證候積分均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05),觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05),提示小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙肝肝郁脾虛證療效確切,改善患者肝功能,減輕中醫證候。本研究在設計方面存在不足,如納入樣本量小、用藥療程短、缺乏病理學指標、未進行隨訪、未深入研究藥物作用機制等。本研究團隊今后還需擴大樣本量,并聯合多家醫院開展多中心的雙盲隨機對照研究,同時增加病理學、分子學的探究,進一步明確小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙肝肝郁脾虛證的最佳療程、最佳用藥劑量及藥理機制。