炎癥指標評估視網膜靜脈阻塞黃斑水腫發病及預后的價值研究

俞捷心 劉艷莉

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）包括視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），在30～89 歲人群中發病率為0.77%，為僅次于糖尿病視網膜病變的致盲性視網膜血管疾病[1]。RVO 的病因可能與高血壓、糖尿病、血脂異常、抽煙、血液高凝狀態、眼部血管狀況多種因素有關[2-3]。而RVO 黃斑水腫（macular edema，ME）（RVOME）是RVO 患者視力下降的主要原因，目前抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物玻璃體腔注射為治療RVO-ME的重要方法[4]。

研究發現RVO 患者平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）升高，從而導致血栓形成[5]。IL-6、IL-8 水平升高、WBC 異常提示炎癥也是RVOME 的病因之一[6-8]。近年來，研究發現一些新型炎癥指標，如全身免疫炎癥指數（systemic immune inflammatory index，SII）、中性粒細胞計數（absolute neutrophil count，ANC）與淋巴細胞計數（lymphocyte count，LYM）比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、PLT與LYM 比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等與結締組織病、膀胱癌、原發性開角型青光眼等多種疾病的發病甚至預后有關[9-11]。相關研究顯示RVO 急性期患者外周血中SII 升高，但NLR 和PLR 是否升高尚 沒有統一結論[12-13]。MPV 與LYM 比值（MPV-tolymphocyte ratio，MPVLR）是深靜脈阻塞的新型預測生物標志物[14]，目前有關MPVLR 在RVO中是否有意義尚未闡明。既往有關RVO 炎癥指標的研究均為回顧性研究，且未對同一患者群體進行急性期各項炎癥指標的全面對比分析。因此，本研究旨在對比分析RVO-ME 患者急性期及治療后外周血各項炎癥指標，以探討這些指標在抗VEGF 藥物玻璃體腔注射治療過程中的變化及對預后的預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021 年10 月至2022 年10 月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院就診的60 例RVO-ME 患者為研究對象（RVO 組），其中CRVO 30 例，BRVO 30例。納入標準：（1）符合RVO 診斷標準，臨床檢查顯示視網膜出血（火焰狀和散在點片狀出血）、視網膜靜脈擴張迂曲，并進行譜域光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）和眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）證實；（2）OCT 測量黃斑區中心凹厚度（central macular thickness，CMT）（黃斑中心凹內界膜至色素上皮層下緣厚度）＞250 μm；（3）自覺視力下降1 個月內，初次就診未經治療。排除標準：（1）患有除RVO 之外的視網膜疾病；（2）患有角膜疾病、葡萄膜炎、青光眼；（3）有外傷或在6 個月內曾行內眼手術；（4）患有糖尿病、感染性疾病、惡性腫瘤、血液系統及風濕免疫性疾病，未控制的高血壓、高血脂；（5）使用藥物：糖皮質激素和其他抗炎、抗感染藥物或其他可能影響血細胞的藥物；（6）有吸煙和飲酒史的患者。選取同期性別、年齡匹配的60 例白內障或屈光手術患者作為對照組。RVO 組患者男31 例，女29例；年齡26～84（57.72±12.72）歲。對照組患者男25例，女35 例；年齡27～82（59.42±13.89）歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統計學意義（性別χ2=1.205，P=0.272；年齡t=-0.622，P=0.486）。CRVO 患者年齡26～84（55.97±15.50）歲，BRVO患者年齡35～75（59.47±9.08）歲，兩組比較差異無統計學意義（t=-1.067，P=0.291）。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過（批準文號：2023-KLS-350-02），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）收集所有患者性別、年齡、病史。（2）進行裂隙燈、眼底照相、FFA（使用德國海德堡HRA 共焦激光同步血管造影系統）或OCT 血管成像（使用德國蔡司高分辨血管成像OCT AngioPlex?）檢查，并記錄就診當天（急性期）RVO 組患者其他眼部檢查結果：包括最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA，記錄為logMAR 視力）、眼壓、CMT、OCT。（3）RVO 組和對照組患者均在就診當天采集肘前靜脈血，檢測全血WBC、ANC、LYM、超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等炎癥指標以及PLT、MPV。根據上述炎癥指標，計算SII、PLR、NLR、MPVLR。SII 計算方式為PLT×ANC/LYM，PLR 計算方式為PLT/LYM，NLR 計算方式為ANC/LYM，MPVLR 計算方式為MPV/LYM。（4）RVO 組患者接受0.05 mL 雷珠單抗（規格：0.2 mL，濃度：10 mg/mL，批號：S20170003，瑞士諾華制藥有限公司）玻璃體腔注射治療，1 次/月，連續3 個月，并進行隨訪。隨訪過程中排除需進行視網膜激光光凝術的患者，治療后3 個月再次記錄眼部檢查結果及化驗指標，根據ME 治療效果將RVO 組患者分為ME 未消退組和ME 消退組，并進行炎癥指標比較。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內治療前后比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。ROC 曲線評估急性期炎癥指標預測RVO-ME 發生的效能及治療后3 個月炎癥指標預測RVO-ME 預后不良的效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RVO 組患者急性期和對照組患者炎癥指標比較 兩組患者ANC、SII、NLR、MPVLR 比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），而兩組患者WBC、LYM、hs-CRP、PLR 比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 RVO組患者急性期和對照組患者炎癥指標比較

2.2 CRVO 與BRVO 患者急性期炎癥指標、BCVA 和CMT 比較 CRVO 與BRVO 患者急性期炎癥指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但BCVA 和CMT 比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 CRVO與BRVO患者急性期炎癥指標、BCVA和CMT比較

2.3 急性期炎癥指標預測RVO-ME 發生的效能分析 選取表1 中差異有統計學意義的ANC、SII、NLR、MPVLR 進行ROC 曲線分析，結果顯示ANC、SII、MPVLR、NLR 預測RVO-ME 發生的AUC 分別為0.619、0.659、0.631、0.682，提示NLR 的預測效能較其他指標更好。當NLR 截斷值為2.17 時，靈敏度為0.621，特異度為0.672，見圖1 和表3。

圖1 急性期炎癥指標預測RVO-ME 發生的ROC 曲線

表3 急性期炎癥指標對RVO-ME發生的預測效能分析

2.4 RVO 組患者治療后的隨訪情況分析 在3 個月的治療隨訪中，所有患者均未出現新發的感染性疾病或其他血液系統、心血管系統等可能影響血清指標的系統性疾病。有6 例RVO-ME 患者（2 例CRVO 和4 例BRVO）進行了視網膜激光光凝術治療，后續對剩余54例患者進行分析。

2.5 RVO 組患者治療后3 個月與急性期和對照組炎癥指標比較 RVO 組患者治療后3 個月與急性期SII比較差異有統計學意義（P＜0.05），且經過3 個月治療后與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。RVO組患者治療后3 個月MPVLR 和NLR 與急性期比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但與對照組比較仍處于高值，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 RVO組患者治療后3個月與急性期和對照組血清炎癥指標比較

2.6 RVO 組患者治療后3 個月ME 情況及分組情況經過3 個月治療后，RVO 組患者CMT由急性期的614.50（378.50，865.50）μm 降至286.00（219.50，531.00）μm，差異有統計學意義（Z=4.750，P＜0.001）。治療后3 個月，有25 例患者CMT＜250 μm，ME 基本消退（ME 消退組）；另有29 例仍存在明顯ME（ME 未消退組）。CRVO患者ME未消退19例，ME消退9例；BRVO患者ME未消退10 例，ME 消退16 例，差異有統計學意義（χ2=4.685，P=0.030）。

2.7 ME 消退組和ME 未消退組患者急性期和治療后3 個月炎癥指標、BCVA 和CMT 比較比較 ME 消退組和ME 未消退組患者急性期炎癥指標、BCVA 和CMT 比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。ME 消退組和ME 未消退組患者治療后3 個月WBC 比較差異有統計學意義（P＜0.05），但其余炎癥指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表6。對ME 未消退組患者急性期和治療后3個月炎癥指標進行分析，結果發現只有WBC比較差異有統計學意義（Z=-2.116，P=0.034）。

表5 ME未消退組和ME消退組患者急性期炎癥指標、BCVA和CMT比較

表6 ME未消退組和ME消退組患者治療后3個月炎癥指標、BCVA和CMT比較

2.8 治療后3 個月WBC 預測RVO-ME 預后不良的效能分析 選取表6 中差異有統計學意義的WBC 進行ROC 曲線分析，結果顯示治療后3 個月WBC 預測RVO-ME 預后不良的AUC 為0.629，當WBC 的截斷值為6.25×109/L 時，靈敏度為0.690，特異度為0.595，見圖2。

圖2 治療后3 個月WBC 預測RVO-ME 預后不良的ROC 曲線

3 討論

RVO 是常見的致盲性視網膜血管疾患，全球約有1 600 萬患者[1]。RVO-ME 病因復雜，療程長，易復發，療效預測指標不明確。本研究旨在隨訪觀察RVOME 治療后炎癥指標的變化情況，并探索炎癥指標對RVO-ME 的發生和預后預測意義。

炎癥是RVO-ME 的重要發生機制之一[2-3]。SII 與很多炎癥類疾病的發生及預后有關[14]。研究發現SII在RVO 急性期患者中升高[15-16]。中性粒細胞可以釋放VEGF，并引起淋巴細胞凋亡[17]。Zhu 等[18]發現RVOME 的患者急性期LYM 較低，有學者推測是應激反應[17]。NLR 綜合了這兩者的預測價值，效力更強[19]，但既往研究中RVO 患者NLR 是否升高仍有爭議[15，20]。本研究發現RVO 組患者急性期ANC、SII、NLR 較對照組明顯升高，但LYM 與對照組數值相近且治療后無明顯變化。ANC 在急性期明顯升高，治療后小幅降低，SII在治療后不論ME 是否持續均下降至對照組水平，提示治療后體內炎癥反應減退，但SII 暫不能預測RVOME 的預后。ROC 曲線顯示NLR 為較優 的RVO 急性期預測指標，但治療后也未降至對照組水平，提示機體對于RVO 造成的視網膜缺血有持續的免疫反應。NLR 的遠期變化及其對治療效果的意義還有待于進一步的研究。

血液高凝狀態也是RVO-ME 的高危因素[2]。MPVLR 可用于預測深靜脈血栓形成及缺血型卒中的預后[20-21]。hs-CRP 升高被認為與血管內皮功能狀態下降有關，血管內皮的變化可刺激細胞分泌IL-6 等炎癥因子，促進血栓形成[22]。本研究發現RVO-ME 患者急性期MPVLR 較對照組明顯升高，與既往文獻[20]報道一致，提示RVO-ME 的發生除炎癥外，還可能與血小板活躍，釋放出血栓前物質促進凝血有關[23]。治療后MPVLR 依然偏高，推測患者仍處于易凝血的狀態。長期的高水平MPVLR 可能導致RVO-ME 的反復發作。但本研究未觀察到hs-CRP 升高，可能由于其眼內變化無法在外周血中探知，或采血時間并非hs-CRP 高值時間影響結果準確性。

既往研究認為IL-6 與CMT 呈正相關性[24-25]。眼內IL-6 可通過改變肌絲排列，增加血管通透性而導致RVO-ME，并促進VEGF 生成[26-27]。VEGF 可誘導血管內皮細胞中細胞間黏附分子-1 和血管細胞黏附分子-1 表達上調，增加細胞黏附，導致細胞淤積、視網膜無灌注[28]。白細胞可以激發炎癥細胞因子的合成[17]，增加活化的單核細胞，從而產生IL-6；并在慢性炎癥狀態下釋放促炎因子，進一步損傷血-視網膜屏障，導致視覺神經元損傷以及ME 的持續甚至加重[28-29]。因此，WBC 對于眼內IL-6 水平和RVO-ME 預后有一定的提示作用。本研究發現RVO-ME 持續存在的患者治療后WBC 更高，綜合急性期指標提示WBC 在治療期間下降緩慢，甚至可能升高。WBC 高值可能提示眼內IL-6、VEGF 的持續產生，導致雷珠單抗治療ME 效果不佳，需要延長或更改治療方案。ROC 曲線分析也提示若治療后WBC＞6.25×109/L 則預后不良。但本研究未進行眼內IL-6 和VEGF 檢測，既往研究也沒有直接證據，該推測需要進一步證實。Yi 等[27]研究顯示，與BRVO 患者相比，CRVO 患者中VEGF 和IL-6 更高，這可能是本研究中CRVO 患者治療后ME 持續存在率更高的原因之一。本研究中CRVO 患者CMT 初始值更高，也可能對ME 的恢復時間有一定影響。

本研究仍有局限之處：首先，作為一個單中心研究，可能存在選擇偏倚；其次，本研究已盡可能排除影響外周血結果的疾病和因素，但仍可能存在一些未知的情況導致結果出現誤差；最后，本研究隨訪時間較短。

綜上所述，SII、NLR、MPVLR 等炎癥指標在RVOME 患者急性期中升高，它們在病程中的數值變化對治療效果有一定提示作用。其中NLR 是較好的RVOME 發病預測指標，治療后WBC 持續高值提示預后不佳。這些外周血指標易于檢測且成本較低，有利于推廣，可為RVO-ME 的治療提供指導，從而改善預后。