基于“心-小腸-脾”軸探討腸道微生態失衡與動脈粥樣硬化的關系?

孫孟艷,秦合偉,牛雨晴,宋雪梅,郭寧,王夢楠

(1. 河南中醫藥大學康復醫學院,鄭州 450046;2. 河南省中醫院,鄭州 450002;3. 河南中醫藥大學第二附屬醫院,鄭州 450002)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種慢性炎癥反應性疾病,由各種危險因素引起,導致大中肌性動脈管壁變硬、管腔狹窄和彈性減弱等病變。患者早期并無明顯臨床表現,但疾病后期可出現諸多靶器官受累。AS屬現代醫學病名,根據臨床病理特征可將其歸納到中醫“脈痹”“胸痹心痛” “中風”等血脈病證范疇。據《中國心血管病報告2018》統計數據顯示,心血管病的患病率及病死率在我國仍居首位,心血管病導致的病死率占城鄉居民死亡總人數的40%以上[1]。近年來大量研究顯示,腸道菌群及其代謝產物在誘導宿主AS的發生發展中具有關鍵的促成性作用[2]。因此,維護腸道菌群及其代謝產物的數量與變異性可作為一種有效的治療方法,在改善血小板狀態、降低免疫和氧化應激反應、改善內皮細胞功能障礙等方面發揮積極作用。本文以“心-小腸-脾”軸為切入點,通過探討該軸對腸道微生態的調控作用揭示腸道微生態失衡參與AS的機制,可為日后AS的中醫藥治療提供新的思路與靶點。

1 “心-小腸-脾”軸的理論內涵

人體是一個以五臟為中心的有機整體,臟腑內外相合、互通有無。“心-小腸-脾”軸雖在中醫古籍中并無確切記載,但三者之間實則相互滋生,互相為用。一則從經絡理論來看,手少陰心經、手太陽小腸經與足太陰脾經可于心處循行相交,構建了機體心-小腸-脾三者陰陽相合的經脈網絡系統,共同參與調節氣血升降、津液布散。二則從五行臟腑來看,火為土之母、火為土之化源,火過旺則土焦,心與小腸相表里,心為陰火,小腸則為陽火,若心火旺盛,脾需濡養、腸需消納,久之可致脾土壅滯、小腸實熱,反之若脾氣虧虛或小腸失用,致津液聚集而濁邪內生,久之終成“脂濁”之態。三則從氣血生化來看,心主血并推動氣血于脈絡之中循行,小腸可受盛化水谷精微,在脾之運化下化赤生血,滋養心之氣血。“心-小腸-脾”軸致脈痹的病理機制在于“一損俱損”,一方虛損,三方受累,進而誘發機體各種病理表現,如若心之陰陽虧損,內生痰濁,均會誘發脾及小腸系統功能改變,相反亦然。因此,心、小腸、脾于生理上相互協作,在病理上相互影響,共同調控機體正常的生命活動。

2 從“心-小腸-脾”論AS病機

“心主血而行血” “脾主生血而統血”,心脾兩臟司血脈循行,又因小腸為受盛之官,胃之食糜由小腸來泌別清濁,故“心-小腸-脾”在氣血循行全程發揮著至關重要的調節作用,若“心-小腸-脾”失司,引起“血-津-氣”穩態失常,則可致痰濁內生或痰瘀互結,表現為脈痹。正如王雅琴等[3]所言,心陽虧虛、下焦邪實等是胸痹的基本病機,而脾氣虧虛、腸失清濁等是脈痹的常見誘因。現將“心-血”“小腸-津”及“脾-氣”這三組調控氣血循行的對應關系進行展開闡述。

2.1 心脈失和,痰瘀阻絡以致脈痹

火者,心之所主,心生君火,化生氣血,借脈管經絡將血液、水谷精微輸送至周身臟腑、形體官竅,進而發揮濡養四肢百骸之功,維持機體各個器官的正常生理功能。中醫理論認為心主血脈,兼具行血與生血之效,脈管狀態的維持與心氣的調控作用密切相關,心氣之陰陽協調,則脈管舒縮適度、血液流動通暢,機體各個臟腑器官均可獲得血液供給[4]。先天稟賦不足、情志失常及年老等病因病機內作于體,耗損正氣,使心陽不振,鼓動無力,脈內血行遲緩,痰濁內生、瘀阻于絡,釀生毒邪,附于脈壁之上,濁邪日久難消,致使心脈失和,最終誘發AS等心血管疾病,此正如《靈樞·經脈》所言 “手少陰氣絕則脈不通,脈不通則血不流”[5]。

2.2 小腸不利,泌清失常以致脈痹

“心為牡臟,小腸為之使”,小腸為心之腑、受盛之官,承胃中腐熟水谷并行泌別清濁之功,與西醫解剖學中的小腸雖同名但所指不同。現代醫學中小腸包含回腸至十二指腸段,主消化吸收食物,而中醫所指小腸可上接胃口,運化食物中的精微物質,至小腸末端分為兩路,一路傳化糟粕,下達大腸;另一路輸布水分,下達膀胱,共同參與調控機體新陳代謝及腸道微生態平衡。中醫認為小腸主津,血脈的充盈及五臟六腑滋養過程中氣血及水液的維持均離不開小腸的作用,誠如《唐容川醫學全書》中所言“小腸中所盛者……遂上奉心而生血”[6]。生理情況下,小腸受盛化物,將水谷精微化赤生血輸布四肢百骸,并上注于心,奉養心脈,若小腸受盛功能失司,則心之氣血化源不足,氣血陰陽虧損,導致痰濕內生,血液運行不暢,發為脈痹。此外,心主陽氣,小腸為其火腑,小腸受盛生津、泌別清濁的動力均因心火溫煦及心血濡潤,心脈若有實邪蓄積,脈道不利,必然誘發小腸氣血不通,清濁失分,濁邪上揚心脈,淤塞脈管;反之若小腸虛寒,受盛化物失司,寒邪瘀滯血脈,脈道阻塞,上焦心火不能下注,諸火歙然,煉液灼津,氣血阻滯,而終成瘀血。

2.3 脾氣虧虛,升降失序以致脈痹

人體正氣主要包含氣、血、津、液以及相關臟腑功能,而氣機升降是水谷精微輸布、臟腑功能運動以及物質能量代謝等正常運行的關鍵,脾在該過程中發揮著極其重要的調控作用,是謂脾胃衰而諸病生[7]。脾主裹血,可溫五臟。脾為后天之本,主升清、固氣統血,與胃同屬中焦,是調控人體氣機升降、運化水谷津液的重要樞紐。脾之運化功能正常,食物中的營養物質可被運化并輸布至皮毛腠理,此為生理之脂質;若機體先天稟賦不足,后天失養,或思慮太過,均可導致中焦脾胃壅塞,水谷精微蓄積于脈絡,此為病理之脂濁,脂濁黏滯,留阻血脈,痰濁內生,久之化生癥塊,加速AS相關疾病的發生發展[8]。此外,脾之升清功能正常,升發水谷精微上注溪谷、滲于孫脈,則能調和津液,化赤生血,滋養五臟六腑;若機體陳久甘肥不化,脾臟樞機不利,水谷之精微運化不能,導致氣機升降失序,進而耗傷營血、宗氣失源,濁邪內生并于脈內形成血濁,長此以往則易堵塞脈管使靶向器官缺血缺氧[9],誠如《脾胃論》所言“脾胃既虛,不能升浮,為脾胃即虛生發之氣,營血大虧”[10]。

3 “心-小腸-脾”軸與腸道微生態之相關性

3.1 “心-小腸-脾”軸與腸道微生態的中醫學內涵

心主血脈,并于腸、脾兩臟泌別清濁與運化作用下在體內循經絡轉輸氣血、滋養五臟六腑,保證機體內各個器官的正常運作;而心中氣血之源主要得益于脾之“運化”與小腸之“泌別”,心、腸、脾在生理上相互協同,方能使氣血運行通暢[3,11]。脾掌管機體水谷精微運化,這與腸道菌群參與人體營養物質吸收的觀點相一致。脾作為后天之本,掌管運化水谷、化生氣血功能,滋養營衛之氣,抵御外邪,則身體強健。若脾運化不能,則水液停留不化,濕阻中焦,內生濁邪,可生痰、飲、水濕等病理產物,故有“諸濕腫滿皆屬于脾”一說,這與腸道菌群參與機體的免疫功能相似[12]。小腸掌管機體精微物質的泌濁,在脾的協同作用下,將氣血等精微物質運輸全身,滋養四肢形骸,這與腸道菌群通過活性代謝產物影響近端或遠端器官的作用相似,腸道菌群失調很可能與小腸和脾臟泌別清濁、運化、傳輸等功能失司存在不容忽視的生理聯系[13]。與此同時考察《黃帝內經》中的大腸相關性名詞時發現,大腸與回腸、月直、鬼門等雖名異但意同,可對應現代醫學中的回腸至肛管段,大腸屬傳腐之道,可受肺氣作用傳化糟粕、輸固水道,但與運化水谷精微作用關聯甚少,不能發揮調控機體吸收精微物質及腸道營衛之用,故在該軸中未能發揮關鍵作用[14]。從中醫整體觀出發,盡管AS早期病變在心,但心、小腸、脾三者之間氣血相互、脈絡相通、相互影響。通過探討“心-小腸-脾”軸與腸道微生態的聯系,不僅能夠揭示該軸在AS發病中的作用,還能為AS的中醫治療提供理論基礎。

3.2 “心-小腸-脾”軸與腸道微生態的現代醫學內涵

人類是由數萬億共生細菌、古生菌、病毒和真核細胞協同共生的超能系統,這些與宿主共存的微生物群被統稱為腸道菌群。腸道菌群參與調節宿主的諸多代謝過程,具有維持腸黏膜機械屏障完整性與能量穩態、阻止致病菌入侵等功能;當機體腸道菌群受到藥物、飲食、生活習慣等因素的影響而發生改變時,就會導致腸道菌群失衡,引起機體代謝及其免疫反應異常,腸道緊密連接蛋白表達減少,使機體發生系統性或組織特異性炎癥反應,誘發AS[15-16]。此外,菌群還可以產生大量的代謝物,其中一部分可被體循環吸收并具有生物活性,另一部分則被宿主體內的酶進一步代謝,然后成為微生物影響宿主的媒介,通過三甲胺(trimethylamine,TMA)/氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)途徑、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)途徑以及初級或次級膽汁酸途徑與宿主相互作用,改變血小板鈣信號并誘導血栓形成反應、刺激宿主免疫及氧化應激反應等間接影響AS[17-19]。研究表明,腸道微生態失衡是脾功能失司的重要誘因,正如鄭昊龍等[20]的研究發現,脾虛型大鼠腸道菌群豐度及有益菌含量均呈下降趨勢,其下降程度隨脾虛狀態減輕或加重,并能直接或間接促進AS進程。

4 從“心-小腸-脾”軸論腸道微生態失衡致AS的分子機制

研究發現,“心-小腸-脾”軸失調所誘導的腸道菌群紊亂與AS的發生發展具有直接或間接促進關系,其機制與膽固醇代謝、炎癥反應與氧化應激、血小板聚集與過度活化等密切相關[18,21-25],如圖1所示。

圖1 “心-小腸-脾”軸與腸道微生態失衡致動脈粥樣硬化機制圖

4.1 腸道微生態失衡是AS形成的重要環節

大量研究顯示,腸道菌群及其代謝產物是誘導宿主AS發生發展的關鍵促成性因素[26]。SCFAs來自結腸中膳食纖維在腸道菌群干預發酵后所形成的代謝物[27]。研究顯示,SCFAs可參與由β-arrestins-2介導的信號通路,通過抑制核因子 (nuclear factor,NF) -κB的活性發揮抗炎作用;此外,激活巨噬細胞中的游離脂肪酸受體3可減少一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)- α和白介素(interleukin, IL)-6等炎癥因子產生,從而誘導機體的抗炎反應[28]。Laurence等發現,SCFAs與G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor,GPR) 43結合后可刺激K+流出并引起超極化反應,誘導NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein, NLRP)3炎癥小體活化、分泌大量IL-8,從而維持腸道完整性[29]。此外,腸道菌群參與次級膽汁酸的生物轉化,通過法尼醇X受體、孕烷X受體、維生素D受體和G蛋白偶聯受體5調節膽汁酸的組成和能量代謝[27]。在一項病例對照研究中發現,血漿中膽汁酸濃度升高與冠心病風險較高具有直接聯系,冠心病患者體內膽汁酸排泄減少、膽汁酸消除效率較正常人偏低[30]。TMAO是膳食中膽堿和L-肉堿的最終產物,通常被作為心血管疾病的危險指標進行研究[31-33]。Tang等[34]臨床研究發現,TMAO的生成主要受腸道菌群影響,血漿TMAO水平與隨訪3年后主要不良心血管事件發生率增加呈正相關趨勢。研究還證明,TMAO可通過沉默信息調節因子(silent information regulator,SIRT)-3超氧化物歧化酶(superoxide-dimutase,SOD)-2線粒體活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)信號通路激活NLRP3炎癥小體,進而導致半胱天冬酶-1活化,促進炎癥細胞因子IL-1β、IL-8分泌與釋放,參與先天免疫與炎癥反應的調節[35]。此外,TMAO還可通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和NF-κB通路增加炎癥標記物,招募白細胞,誘導血管炎癥[32]。因此,腸道微生態失衡可通過誘導血小板過度活化、氧化應激等途徑促進AS的發生發展。

4.2 “心-小腸-脾”軸功能失調致腸道微生態失衡與AS

AS病變部位雖在心,然五行之中母子相依、經脈相貫、氣血互關,故其發病與小腸和脾密不可分。中醫認為脈痹為本虛標實之證,“風、寒、濕三氣雜至”為脈管疾病發病的關鍵因素,可因外邪上乘,邪瘀互搏,氣血周運不暢,阻滯氣機,積聚成瘀且日久不散而壅塞脈道[36]。現代醫學認為,腸道菌群可通過參與機體膽固醇代謝、血小板活化及誘發炎癥反應等過程,共同協調機體正常生理狀態,是中醫“心-小腸-脾”軸行運化水谷、抵御外邪功能的微觀表現[37]。一言運化水谷,正常情況下食物消化吸收過程由胃腐熟轉化、小腸泌別清濁、大腸傳化糟粕功能共同參與,在此過程中脾運化水谷、揮精入心滋養心脈,而心化赤血、濡養五臟,并發揮助脾運化的關鍵作用,三者協調合作以維持腸道微生態穩定。若脾氣虧虛,中焦不舒,水谷運化無力,小腸及大腸無法泌別清濁,津液不布,則機體腸道內環境紊亂,壅塞氣機,心脈瘀滯,最終影響機體脂質代謝[38]。二論抵御外邪,脾屬機體免疫器官,可識別并清除外來病原微生物,調節免疫系統內環境的相對穩定。衛氣由脾運化水谷而生,行于脈外,具有護衛肌膚、抵御外邪入侵之功,與現代醫學中免疫系統同根同源,功能相同[39]。脾氣健運,化生氣血充足,則衛氣化生有源,密固于肌表,運行不息,外邪難以入侵;若脾氣虧虛,運化無力、升清降濁失職,加之小腸清濁失利,腸道微生態失衡,陽微陰弦,宗氣化生失源,則衛氣不固,剽疾悍氣無力,正氣為外邪所阻,不可宣行,進而留置脈中,氣血凝滯,日久不散終使脈道失利[40]。綜上所述,“心-小腸-脾”軸功能失衡誘導血、氣、津液等要素穩態失衡,打破原有的腸道微生態,久之則影響脂質代謝,最終引發AS。

5 從“心-小腸-脾”軸論中醫調控腸道微生態干預AS

“心-血”“小腸-津”及“脾-氣”在調控水谷運化、氣血循行中發揮重要作用,實際上AS即為血、氣、津功能失常的外部表現。針對以上觀點提出以“溫心脈-通火腑-健脾氣”為AS的治療原則調控腸道微生態,能夠延緩AS進程。

5.1 活血化瘀,通毛脈以祛濁邪

脈為心所合,心脈功能不可分割。心為君火,需借助脈管與臟腑相通,一則推動氣血與脈絡循行,滋養四肢百骸;二則通過血可載神的功能,經脈絡與五臟六腑之間升降互通,發揮對其他臟腑藏神的固攝作用[41]。若在嗜食肥膩、情志不舒或先天稟賦不足等因素長期作用下,脾升清降濁功能失調,水谷精微運化無能,則易化生膏脂凝集于血脈,阻礙氣機;其次,清濁失用,營衛不通,無法抵御外邪,陰寒侵體致血脈凝結、脈絡絀急,故治療時可施以活血化瘀之方,兼以調和營衛,通毛脈以去除濁邪。從中藥單體來看,毛冬青有活血通脈之效,白榮鈺等[42]研究發現,毛冬青干預組大鼠氨基酸類及腸道菌群代謝產物發生顯著改變,其糞便中丁酸水平明顯上調,TMAO水平下降,宿主代謝功能顯著改善。中藥復方方面,鄭昊龍等[43]研究發現,化瘀祛痰方可通過改善腸道菌群多樣性及增加有益菌豐度、增加腸道緊密連接蛋白表達水平、降低脂多糖介質入血發揮防治AS的作用。《傷寒論》所載桂枝湯具有調和營衛之效。袁曉雯等[44]用桂枝湯治療AS模型小鼠的研究發現,桂枝湯可通過顯著增加有益菌擬桿菌屬、疣微球菌門豐度,降低單核細胞表面Toll樣受體(toll-like receptors, TLR) 4、白細胞分化抗原(cluster of differentiation, CD) 36的表達水平來改善單核細胞免疫功能及腸道微生態,進而抑制斑塊形成。

5.2 扶陽理虛,補氣血以調腸態

《素問·離合真邪論篇》言“寒則血凝泣”。心脾陽虛,邪氣內生,日久不散致玄府不通,水谷精微不得運化,則會阻礙氣血精微布散而凝聚于濁邪之處,形成“癥塊”。癥塊形成,致使脈道壅塞,由脈道所支配的四肢百骸失去氣血滋養,五臟六腑功能失調又會加重機體氣血失常。脾胃虛寒,樞機不利,清陽不升而濁陰失降,痰瘀于上焦壅塞,致使胸陽不布、氣血失暢。因此,治療時應施之溫陽活血之方,兼健脾除陳之品,補氣血以調節腸道微生態。刺五加具有補氣益精之效,臨床常用于治療脾肺氣虛等證。賈艾玲等[45]研究發現,刺五加主要活性成分刺五加乙酸乙酯可通過增加擬桿菌屬、乳酸菌屬及顫螺菌屬等豐度,重塑腸道微生態,顯著下調IL-1β、IL-7等促炎因子表達,減少炎癥反應,修復腸道黏膜屏障。附子理中丸具有溫中健脾之效。林夏等[46]研究發現,附子理中丸可通過促進益生菌及擬桿菌、布勞特氏菌落豐度回調,降低機體炎癥反應、減少免疫系統過度激活,改善脾陽虛大鼠腸道狀態。劉進娜等[47]研究發現,補中益氣湯具有調節腸道菌群菌落構成及改善免疫功能等作用,其機制與調控Janus激酶(Janus kinase,JAK) 2、信號轉導與活化轉錄因子(signal transduction and transcription activator,STAT) 3蛋白表達來上調有益菌、下調致病菌豐度有關。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》,具有助陽補氣、益氣健脾之功效。盧永康等[48]研究發現,四君子湯可通過調節大鼠腸道微生態菌落構成,增強腸道屏障功能,抑制機體過度炎癥反應,進而延緩AS等心血管疾病進程。

6 結語

大量實驗研究證明腸道菌群及其代謝產物可通過激活免疫系統、影響機體膽固醇代謝、誘發氧化應激與炎癥反應等途徑參與并加重動脈斑塊的生長和破裂過程。調節菌群組成或調節腸道菌群代謝產物,或可能成為AS等心血管疾病新的治療途徑。西醫多采用抗生素、抗氧化劑或抗血小板藥物干預AS,長期運用可能會導致不良反應。中醫治療AS具有多成分、多靶點、多渠道等特點,當前大量學者依據中醫理論對AS的診治方案及其機理進行了諸多研究探索。本文在對AS的中西醫病因病機進行深入研究之后逐漸形成以“心-小腸-脾”軸指導腸道微生態干預AS的思路。脾胃升降有序、小腸泌別相宜,水谷精微與津液氣血各屬其位,維持腸道微生態平衡。若脾失健運,小腸泌別失常,以致清陽不升、濁氣不降,使中焦氣機阻滯、痰濁內生,則易阻塞脈絡而致血瘀,變生諸多病證。該病理過程所體現出的動態失衡誘導血瘀與腸道微生態失衡誘導AS的致病機制基本一致。在治療AS時,應以“心-小腸-脾”軸的中醫整體觀為辨治思路,既要溫心以驅寒,又要調升降以通脈道,輔之泌清濁以助運化,多管齊下發揮通解痰瘀濁毒之功效。因此,本文以中醫整體觀為指導,從經絡、五行及氣血運化等方面闡述“心-小腸-脾”軸的中醫理論內涵,并從“心-小腸-脾”軸角度分析了腸道微生態與AS的密切聯系,在此基礎上對從“心-小腸-脾”軸論治AS進行了科學闡述。隨著生物信息學及代謝組學不斷發展,本研究可為AS的中醫治療或藥物研究提供參考。