消增強骨丸對肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥患者骨轉(zhuǎn)換標志物的影響*

熊巍，王貴梅，諶婕

1 四川省骨科醫(yī)院，四川 成都 610041； 2 大邑志昌骨科醫(yī)院，四川 大邑 611330

隨著我國人口老齡化程度的加深，骨質(zhì)疏松癥患病率逐年增高［1］。據(jù)統(tǒng)計，我國40歲以上人群中骨質(zhì)疏松癥患病率為19.74%，約1.12億患者［2］，預計到今年將有2.86億人存在骨量減少或罹患骨質(zhì)疏松癥［3］。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ類）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥［4］。祖國醫(yī)學認為骨質(zhì)疏松癥屬“骨痿”“骨痹”“骨枯”“腰痛病”等范疇。病位在骨，其病性屬虛，以腎、脾、肝三臟虛損為本，血瘀為標的本虛標實之證，肝腎陰虛為主要證型之一［5］。治療該證型的藥物以補益肝腎、滋陰降火為主。消增強骨丸是根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機理，結(jié)合祖國醫(yī)學理論，以補益肝腎、滋陰降火、健脾益氣、活血通絡之法為原則，由四川省骨科醫(yī)院自擬而成的中成藥。本研究主要探討消增強骨丸對肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨轉(zhuǎn)換標志物的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月至2019年12月在四川省骨科醫(yī)院就診的80例肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥患者，按照隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組40例。采用雙能X線吸收法測定腰椎和髖部骨密度（bone mineral density，BMD），骨密度T值均≤-2.5SD。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 診斷標準 1）西醫(yī)診斷標準根據(jù)WHO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標準［4，6-8］，骨密度T值≤-2.5SD；2）中醫(yī)診斷標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》中骨質(zhì)疏松癥的診斷標準［9］制定。

1.3 納入標準 納入：1）符合中西醫(yī)診斷標準者；2）年齡≥60歲者；3）中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛者；4）患者自愿參加并簽署知情同意書者，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（倫理文件批號：2018-12-14-01）者。

1.4 排除標準 排除：1）繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者；2）新鮮骨質(zhì)疏松性骨折者；3）合并嚴重內(nèi)科疾病者；4）長期使用糖皮質(zhì)激素或影響骨代謝藥物治療者；5）6個月內(nèi)進行規(guī)律抗骨質(zhì)疏松治療者；6）合并原發(fā)性或繼發(fā)性腫瘤者；7）精神異常者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予碳酸鈣D3片（商品名：鈣爾奇，惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029，規(guī)格：0.6 g/片）口服，每次0.6 g，每日1次；骨化三醇軟膠囊（商品名：蓋三淳，青島正大海爾制藥有限公司，國藥準字H20143141，規(guī)格：0.25 μg/粒）口服，每次1粒，每日1次；阿侖膦酸鈉片（商品名：福善美，Merck Sharp&Dohme Italia SPA，國藥準字J20130085，規(guī)格：70 mg/粒）口服，每周1片。3個月為1個療程，共治療2個療程。

1.5.2 觀察組 在對照組治療的基出上給予消增強骨丸（四川省骨科醫(yī)院中藥注冊制劑，川藥制備字Z20190307001，規(guī)格：6 g/袋）。消增強骨丸藥物組成：熟地黃30 g，鹿銜草15 g，狗脊15 g，肉蓯蓉15 g，骨碎補15 g，雞血藤15 g，海桐皮10 g，焦山楂10 g，焦建曲10 g，焦麥芽10 g，獨活10 g。口服，每次0.6 g，每日3次。3個月為1個療程，共治療2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 骨密度 采用雙能X線骨密度檢測儀測定患者腰椎和髖部的BMD值。

1.6.2 腰部疼痛程度 采用VAS評分評估腰部疼痛程度，分值范圍0～10分，分值越高表明疼痛越明顯。

1.6.3 骨代謝生化標志物 采用羅氏電化學發(fā)光法測定血清25-（OH）VitD、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX）、Ⅰ型原膠原氨基端延長肽（propeptide of type 1 procollagen，PINP）及骨鈣素（bone gla protein，BGP）濃度；采用電化學發(fā)光法測定骨堿性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BALP）濃度。

1.6.4 不良事件 1）對本研究兩組使用的一種或多種藥物過敏；2）影響肝腎功能（AST、ALT、BUN、CR超過正常值的20%以上）；3）影響凝血功能；4）出現(xiàn)消化道系統(tǒng)疾病。

1.6.5 退出及失訪 1）未按規(guī)定治療或不配合治療等影響療效評價和安全性評價者；2）未完成服藥治療而自動退出研究者；3）由于經(jīng)濟困難或其他因素而提前放棄治療者；4）在治療期間出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或病情惡化者；5）在研究期間發(fā)生其他疾病或特殊生理變化，不能繼續(xù)按本方案要求進行治療者。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)以表示，采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度 治療前兩組腰椎及髖部BMD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組腰椎及髖部BMD均較治療前改善（P＜0.05），且治療后觀察組腰椎及髖部BMD較對照組高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腰椎BMD及VAS評分比較（）

表2 兩組治療前后腰椎BMD及VAS評分比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；t、P值為兩組治療后比較統(tǒng)計值

組別例數(shù)觀察組40 40對照組時間治療前治療后治療前治療后BMD（SD）腰椎-3.09±0.47-2.62±0.62*-3.15±0.55-2.94±0.65*2.253 0.027 VAS（分）5.37±1.75 1.16±0.45*5.25±2.16 2.08±0.82*-6.189＜0.001 t P髖部-3.12±0.53-2.75±0.44*-3.20±0.45-3.02±0.58*2.346 0.022

2.2 腰部VAS評分 治療前兩組腰部VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組腰部VAS評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后VAS評分低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 骨轉(zhuǎn)換標志物 治療前兩組血清25-（OH）VitD、β-CTX、P1NP、BALP及BGP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組β-CTX較治療前降低，而25-（OH）VitD、P1NP、BALP及BGP較治療前升高（P＜0.05）；且治療后觀察組上述指標改善程度均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后25-（OH）VitD、β-CTX、PlNP、BALP及BGP值比較（）

表3 兩組治療前后25-（OH）VitD、β-CTX、PlNP、BALP及BGP值比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；t、P值為兩組治療后比較統(tǒng)計值

組別觀察組對照組40例數(shù)40時間治療前治療后治療前治療后25-（OH）VitD（ng/mL）18.26±4.17 25.42±4.72*17.47±4.45 22.03±4.89*3.123 0.003 BGP（ug/L）13.67±4.22 19.78±5.04*14.24±4.36 16.35±4.56*3.188 0.002 β-CTX（ng/mL）0.63±0.27 0.31±0.13*0.68±0.21 0.46±0.15*-4.779＜0.001 BALP（ug/L）3.25±1.29 5.63±1.75*3.21±1.12 4.56±1.6*2.838 0.006 PINP（ng/mL）36.45±16.26 55.67±18.46*37.84±17.35 45.45±19.53*2.405 0.019 t P

2.4 不良事件 兩組患者均未發(fā)生不良事件。

2.5 退出及失訪 兩組患者均無退出及失訪。

3 討論

中醫(yī)學將骨質(zhì)疏松癥歸于“骨痿”“骨痹”“骨枯”“腰痛病”等范疇。《素問·痰論篇》曰：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)而為骨痿。”《素問·長刺節(jié)論篇》云：“病在骨，骨重不舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”《難經(jīng)·二十四難》記載：“足少陰氣絕，即骨枯。少陰者，冬脈也，伏行而溫于骨髓。故骨髓不溫，即肉不著骨，骨肉不相親，即肉濡而卻，肉濡而卻，故齒長而枯，發(fā)無潤澤；無潤澤者，骨先死。”《素問·逆調(diào)論篇》云：“腎不生，則髓不能滿。”《靈樞·決氣》篇中曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨。”故其病位在骨，其病性屬虛，與腎、脾、肝等臟腑關(guān)系密切，腎精虧虛、脾胃氣虛是骨質(zhì)疏松癥的主要病機。其中肝腎陰虛為主要證型，因此治療應遵循補益肝腎、滋陰降火、兼顧益氣健脾、活血通絡的基本原則［10］。

消增強骨丸為四川省骨科醫(yī)院自制藥物，由熟地黃、鹿銜草、肉蓯蓉、骨碎補、雞血藤、狗脊、獨活、海桐皮、焦山楂、焦建曲、焦麥芽等藥物組成。此方由大補真陰湯加減而成，具有補益肝腎、滋陰降火、祛風除濕、健脾益氣、強筋骨之效。本方重用熟地黃滋補肝腎、補血滋陰為君藥；鹿銜草強筋健骨，肉蓯蓉滋陰補腎，骨碎補強骨補腎，雞血藤舒筋活絡、活血止痛，狗脊補肝腎、強筋骨，共為臣藥；獨活、海桐皮祛風除濕、通痹活絡，焦山楂、焦建曲、焦麥芽芳香健脾，減少熟地黃滋膩之氣，五藥共為佐藥，達到補益肝腎之功。諸藥合用，既能補益肝腎，健脾益氣，先天與后天相互滋生，又能行氣活血，通絡止痛，使補而不滯。

本研究以消增強骨丸治療肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥患者，結(jié)果顯示，兩組腰椎及髖部骨密度較治療前明顯提高，且觀察組明顯高于對照組，表明消增強骨丸治老年骨質(zhì)疏松癥療效確切。骨轉(zhuǎn)換指標包括骨形成標志物和骨吸收標志物［11］。骨轉(zhuǎn)換標志物能動態(tài)監(jiān)測患者骨變化，及時反映全身骨吸收及骨形成的關(guān)系，在早期預測骨質(zhì)疏松癥優(yōu)于骨密度［12-13］。VitD是鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標，可促進鈣的吸收，從而有利于骨密度的增加［11］。VitD有三種形式，其中25-（OH）VitD是維生素D在體內(nèi)最穩(wěn)定、最主要儲存形式［12］。在生理劑量下，可促進成骨細胞的增殖、刺激成骨細胞活性、促進骨基質(zhì)形成［13］。本研究結(jié)果表明，治療后兩組25-（OH）VitD較治療前均改善，但觀察組改善更明顯。目前常用的骨轉(zhuǎn)換標志物有β-CTX、PINP、BALP和BGP等，其中β-CTX是骨吸收指標，PINP、BALP、BGP是骨形成指標，可以反映骨吸收和骨形成。本研究結(jié)果顯示，兩組在治療后β-CTX均較治療前降低，PINP、BALP、BGP較治療前升高，說明碳酸鈣D3片、骨化三醇軟膠囊及阿侖膦酸鈉片三聯(lián)抗骨質(zhì)疏松有效，觀察組療效更明顯，也表明消增強骨丸可以通過調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換標志物來提高骨密度，這與既往研究相似［14-19］。消增強骨丸也具有行氣止痛的作用，因此治療后觀察組腰部疼痛緩解較對照組更加明顯。

綜上所述，消增強骨丸治療肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥患者療效可靠，可以影響骨代謝轉(zhuǎn)換標志物25-（OH）VitD、β-CTX、PINP、BALP、BGP，提高骨密度，緩解腰部疼痛。