丹黃化濁通瘀丸治療痛風(fēng)性腎病的臨床研究

王志剛，劉卓，馬小軍

天水市中醫(yī)醫(yī)院,甘肅 天水 741000

痛風(fēng)性腎病（gouty nephropathy，GN）是痛風(fēng)患者常見的并發(fā)癥之一。GN是由體內(nèi)尿酸排泄減少和（或）嘌呤代謝障礙導(dǎo)致尿酸鹽發(fā)生結(jié)晶反應(yīng)，沉積于腎間質(zhì)、腎髓質(zhì)及腎小管內(nèi)，從而導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎癥狀［1］。GN的發(fā)病早期常表現(xiàn)為間歇性蛋白尿和鏡下血尿等一系列癥狀。后隨著病情的逐漸進(jìn)展，可出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、慢性氮質(zhì)血癥，晚期甚至可以出現(xiàn)尿毒癥，近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活水平的提高和人民飲食結(jié)構(gòu)的變化，本病的發(fā)病率也越來越高。筆者采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療GN，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年9月至2014年8月就診于天水市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院的GN患者100例。根據(jù)完全隨機(jī)原則，分為觀察組及對照組，各50例，觀察組中男45例，女5例；年齡24～69歲，平均年齡（47±7.2）歲；平均病程（8.47±2.23）年。對照組中男44例，女6例；年齡23～72歲，平均（48±6.9）歲；平均病程（8.34±2.45）年。兩組患者年齡、性別、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國腎臟病學(xué)》［2］制定；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［3］制定，主要癥狀：關(guān)節(jié)疼痛，痛有定處，甚至痛如刀割，局部紅腫發(fā)熱，夜間尤甚，間有尿血，困倦乏力，腰背沉重，轉(zhuǎn)側(cè)不利，舌質(zhì)淡紅或暗紅，苔黃膩，脈滑數(shù)或弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1）原發(fā)性高尿酸血癥；2）至少具有以下腎損害之一：持續(xù)性尿檢異常；1項(xiàng)或多項(xiàng)腎功能指標(biāo)減退；3）泌尿系結(jié)石；4）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者；5）22歲＜年齡＜74歲者；6）無嚴(yán)重臟器損害者；7）符合知情同意原則，且簽署知情同意原則者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1）不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）嚴(yán)重感染、心衰、急性消化道出血、高血壓未得到控制者；3）其他腎病、血液病、腫瘤放化療或噻嗪類利尿藥等所致的繼發(fā)性高尿酸血癥者；4）妊娠和哺乳期婦女；5）不能配合完成此次試驗(yàn)者；6）患精神病病史者。

1.5 病例剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 1））未按規(guī)定用藥或資料不全等影響療效判定者；2）治療過程中自行退出者；3）療程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因不良事件不宜繼續(xù)治療者。

1.6 治療方法 兩組均給予調(diào)節(jié)血脂、止痛等對癥處理，囑患者低嘌呤、低鹽、低鈉飲食，控制動(dòng)物內(nèi)臟海鮮攝取并禁酒，鼓勵(lì)多飲水。對照組給予藥物治療：別嘌呤醇（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020334，規(guī)格：0.1 g/片）口服，每次0.1 g，每日3次；坎地沙坦（廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051217，規(guī)格：4 mg/片）口服，每次4 mg，每日1次。觀察組在對照組治療的基出上服用丹黃化濁通瘀丸（藥物組成：丹參、生大黃、萆薢、蒼術(shù)、澤瀉、茯苓、生山楂、決明子、山藥、枸杞子、益母草、芡實(shí)等通過流浸提純，制備成水丸，由水市中醫(yī)醫(yī)院制劑科提供）口服，每次9 g，每日3次。兩組均治療12周。服藥期間不得使用其他影響尿酸、腎臟的藥物及措施。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測指標(biāo) 分別于治療前后檢測24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值（urine micro-albumin/creatinine ratio，ACR）、β2微球蛋白（beta 2-Microglobulin，β2-MG）、血常規(guī)、血尿酸（uric acid，UA）、肝腎功能等。

1.7.2 臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］評定臨床療效。顯效：臨床癥狀消失或減輕，尿常規(guī)檢查正常，24 h尿蛋白定量＜0.5 g，尿微量白蛋白/肌酐比值、血肌酐正常或降低＞30%。有效：臨床癥狀減輕，尿常規(guī)檢查尿蛋白＜2+，24 h尿蛋白定量＜1.5 g，ACR比值、血肌酐降低20%～30%。無效：癥狀和體征無明顯減輕，24 h尿蛋白定量＞1.5 g，尿微量白蛋白/肌酐比值、血肌酐降低＜20%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均采用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組顯效26例，有效21例，無效3例，總有效率94.0%（47/50）；對照組顯效18例，有效21例，無效11例，總有效率78.0%（39/50）。兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 UA、24 h尿蛋白、β2-MG、ACR 兩組治療后UA、24 h尿蛋白、β2-MG、ACR均較治療前下降（P＜0.05）；治療后，觀察組UA、β2微球蛋白較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組UA、24 h尿蛋白、β2-MG、ACR比較（）

表1 兩組UA、24 h尿蛋白、β2-MG、ACR比較（）

組別觀察組例數(shù)50對照組50時(shí)間治療前治療后治療前治療后t P UA（umol/L）546.3±51.8 352.2±24.5 548.5±52.1 398.3±29.4 8.517＜0.001 24 h尿蛋白（g/24 h）2.1±0.2 0.7±0.1 1.9±0.4 1.4±0.3 15.652＜0.001 β2-MG（ug/L）3.2±2.2 1.2±0.3 3.3±2.3 1.9±1.1 4.341＜0.001 ACR（mg/mmol）47.48±3.1 21.27±2.9 48.03±2.7 28.42±2.3 13.660＜0.001

2.3 安全性分析 兩組用藥前后血常規(guī)、肝腎功能未見明顯變化，未發(fā)現(xiàn)與使用藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

GN是痛風(fēng)患者常見的并發(fā)癥之一，高尿酸血癥是GN的基出［4］，高尿酸血癥已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，并呈現(xiàn)年輕化趨勢［5］。GN的發(fā)病與腎素-血管緊張素系統(tǒng)及環(huán)氧合酶2系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常以及炎癥因子密切相關(guān)。西醫(yī)治療GN時(shí)常選用非布司他片、苯溴馬隆、別嘌醇等降尿酸藥物以降低尿酸，減少腎臟的損傷［6］，雖然此類藥物療效確切，但有很多不良反應(yīng)。中醫(yī)古籍中并無與GN對應(yīng)的病名，多將其歸屬于“痹證”“水腫”“石淋”“腰痛”等疾病范疇［7］。大多數(shù)醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，本病病因病機(jī)多為飲食不節(jié)，喜食肥甘厚味，外感風(fēng)寒濕邪，內(nèi)外相因，濕濁凝滯成痰，氣血運(yùn)行不暢，流注于經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)則為痹證；日久則成瘀，濁瘀互結(jié)，阻閉經(jīng)絡(luò)，深入腎府，則見腎損。方中丹參味苦，性寒，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效；茯苓味淡，性平，蒼術(shù)味辛苦，性溫，可健脾除濕、利尿、化濁，使水谷得以化生津液，濕濁之邪難以生成；枸杞子滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)腎能使腎藏精、主水功能正常，精微物質(zhì)得以保留，濕濁之邪得以排泄；生大黃，逐瘀通經(jīng)，瀉熱通腸；山楂散瘀血；益母草具有活血作用；山藥、芡實(shí)益腎；澤瀉利水滲濕。全方共奏祛濕化濁、活血化瘀之功。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參中含有多種化學(xué)成分，包括以丹參酮型二萜為主的二萜類脂溶性成分和以酚酸為主的水溶性成分，以及含氮類化合物、內(nèi)酯類化合物、多糖、黃酮、甾體、三萜等成分［8］，其具有擴(kuò)張血管、抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈硬化、腎保護(hù)、鎮(zhèn)痛等作用。JIANG等［9］通過實(shí)驗(yàn)證明，丹參酮ⅡA可改善葉酸誘導(dǎo)的腎損傷小鼠的腎功能；還有保護(hù)缺血性腎損傷的作用。茯苓含β-茯苓多糖、茯苓酸、蛋白質(zhì)、卵磷脂、膽堿、脂肪、組氨酸等，具有利尿、抗炎、保肝等作用［10］。研究發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖具有明顯的抗高尿酸血癥作用，可能是通過上調(diào)rOAT1的表達(dá)、下調(diào)rURAT1的表達(dá)，從而促進(jìn)了尿酸的排泄［11］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，蒼術(shù)含揮發(fā)油，包括倍半萜及其苷類、烯炔類、三萜和甾體類、芳香苷類、蒼術(shù)醇類等，具有抑制胃酸分泌、促進(jìn)腸胃運(yùn)動(dòng)及胃排空、降血糖、抗菌抗炎、心血管保護(hù)等作用［12］。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃含有蒽衍生物類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類、苷類化合物和鞣質(zhì)類等多種有效成分，能調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)、促進(jìn)新陳代謝、影響神經(jīng)系統(tǒng)，還可以改善腎臟功能、減輕疼痛，具有抗炎、抗腫瘤、抑制細(xì)菌、抗氧化應(yīng)激、抗病毒和防止肺部疾病等作用［13］。研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可降低大鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸和黃嘌呤氧化酶含量，可改善果糖誘導(dǎo)的大鼠腎臟結(jié)構(gòu)的變化，對果糖誘導(dǎo)的痛風(fēng)大鼠具有腎臟保護(hù)作用［14］。研究發(fā)現(xiàn)，大黃制劑聯(lián)合參麥注射液治療膿毒血癥合并急性腎功能損傷可顯著減輕患者炎癥水平、改善腎功能損傷程度、降低死亡率［15］。枸杞子是我國傳統(tǒng)名貴中藥材，始載于神農(nóng)本草經(jīng)，被列為上品。枸杞子具有滋肝補(bǔ)腎、益精明目的功效。藥理學(xué)研究表明，枸杞子主要含枸杞多糖、生物堿等化學(xué)成分，具有抗氧化、抗衰老、神經(jīng)保護(hù)、抗阿爾茨海默病和保肝明目等藥理活性［16］，同時(shí)還具有清除自由基、抗輻射、降血糖、抗炎等功效，尤其有較好的抗衰老作用［17］；枸杞多糖可下調(diào)TGF-β1表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)引起的腎臟損傷，可能是通過刺激腎小球足細(xì)胞Nephrin表達(dá)從而激活RAS系統(tǒng)，改善腎小球高濾過，抑制足細(xì)胞損傷［18］。益母草含生物堿、二萜、黃酮、苯乙醇苷、苯丙素、香豆素、三萜、有機(jī)酸、揮發(fā)油等類成分，具有改善微循環(huán)、改善腎功能、利尿、降脂、降低血黏度等作用。研究發(fā)現(xiàn)，益母草提取物可以顯著降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸，肌酐的水平，升高尿尿酸水平，具有促進(jìn)腎臟尿酸排泄的作用［19］。山藥具有補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺、補(bǔ)腎澀精的功效。山藥主要化學(xué)成分包括多糖、氨基酸、脂肪酸、山藥素類化合物、尿囊素、微量元素、淀粉等，具有降血糖、降血脂、抗氧化、改善消化功能、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用［20］。芡實(shí)富含氨基酸、脂肪酸和多種微量元素，具有抗氧化、清除自由基、降血糖、抗心肌缺血、降低尿蛋白、抑菌和防治胃黏膜損傷等藥理活性［21］。研究發(fā)現(xiàn)，芡實(shí)超微粉活性成分（尤其是多酚類）豐富，能改善2型糖尿病小鼠高血糖、高血脂、臟器肥大等癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，可保護(hù)糖尿病誘發(fā)的糖尿病腎病下的腎臟結(jié)構(gòu)和功能［22］。研究發(fā)現(xiàn)，山楂具有擴(kuò)張血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、利尿、降脂等作用。

綜上所述，在臨床中辨證運(yùn)用丹黃化濁通瘀丸治療GN，不僅能夠有效降低UA、β2-MG等指標(biāo)，其總療效較單純西藥組也有顯著的優(yōu)勢，且未見明顯不良反應(yīng)，安全可靠。