2型糖尿病周圍神經病變與胰島β細胞功能的相關性研究

[摘要]"目的"探討2型糖尿病周圍神經病變與胰島β細胞功能的相關性。方法"選取2020年1月至12月廣西醫科大學第二附屬醫院收治的298例2型糖尿病患者為研究對象，根據是否合并周圍神經病變將其分為周圍神經病變組（n=178）和無周圍神經病變組（n=120）。采用二兩饅頭餐后30min凈增C肽與葡萄糖比值（ΔC肽30/ΔG30）和30min凈增胰島素與葡萄糖比值（Δ胰島素30/ΔG30）評估早期階段胰島分泌功能；采用二兩饅頭餐后120min血糖曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）校正后的C肽和胰島素AUC（C肽AUC/GAUC、胰島素AUC/GAUC）評估總的β細胞分泌功能。多因素Logistic回歸分析探討2型糖尿病并發周圍神經病變的危險因素。結果"周圍神經病變組患者的餐后60min"C肽、120min"C肽、ΔC肽30/ΔG30、C肽AUC/GAUC均顯著低于無周圍神經病變組（Plt;0.05）。ΔC肽30/ΔG30和C肽AUC/GAUC與高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白均呈負相關，與體質量指數、尿酸均呈正相關（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，空腹血糖升高、C肽AUC/GAUC降低均是糖尿病患者發生周圍神經病變的獨立危險因素（Plt;0.05）。結論"2型糖尿病患者胰島β細胞功能下降是糖尿病周圍神經病變發病的獨立危險因素，應積極保護胰島β細胞功能以延緩周圍神經病變的發生。

[關鍵詞]"2型糖尿病；β細胞功能；周圍神經病變

[中圖分類號]"R587.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.005

Relationship"between"peripheral"neuropathy"and"β-cell"function"in"patients"with"type"2"diabetes"mellitus

JIANG"Feixia，"HUANG"Xuangeng，"HUANG"Jihua，"ZHANG"Wei，"LI"Guoqiao，"NING"Houfa，"YU"Boxian，"SU"Hongye

Department"of"Endocrinology，"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Guangxi"Medical"University，"Nanning"530007，"Guangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"relationship"between"peripheral"neuropathy"and"β-cell"function"in"patients"with"type"2"diabetes"mellitus"（T2DM）."Methods"A"total"of"298"patients"with"T2DM"admitted"to"the"Second"Affiliated"Hospital"of"Guangxi"Medical"University"from"January"to"December"2020"were"selected"as"study"objects，"and"divided"into"peripheral"neuropathy"group"（n=178）"and"non-peripheral"neuropathy"group"（n=120）"according"to"whether"they"were"complicated"with"peripheral"neuropathy."Early-phase"insulin"secretion"function"was"assessed"with"the"ratio"of"30"min"increment"in"C-peptide"levels"to"30"min"increment"in"glucose"levels"（ΔC-P30/ΔG30）"and"the"ratio"of"30"min"increment"in"insulin"levels"to"30"min"increment"in"glucose"levelsnbsp;（ΔI30/ΔG30）"after"eating"two"steamed"buns."Total"β-cell"function"was"assessed"with"ratio"of"area"under"the"curve"（AUC）"of"C-peptide"to"the"AUC"of"glucose"in"120"min"（C-PAUC/GAUC）"and"ratio"of"the"AUC"of"insulin"to"the"AUC"of"glucose"in"120"min"（IAUC/GAUC）"after"eating"two"steamed"buns."Multivariate"Logistic"regression"analysis"was"uesd"to"investigate"the"risk"factors"of"T2DM"complicated"with"peripheral"neuropathy."Results"The"levels"of"60min"C-P，"120min"C-P，"ΔC-P30/ΔG30"and"C-PAUC/GAUC"in"peripheral"neuropathy"group"were"significantly"lower"than"those"in"non-peripheral"neuropathy"group"（Plt;0.05）."ΔC-P30/ΔG30"and"C-PAUC/GAUC"were"negatively"correlated"with"high"density"lipoprotein-cholesterol，"fasting"blood"glucose，"2h"postmeal"blood"glucose，"and"glycosylated"hemoglobin，"while"positively"correlated"with"body"mass"index"and"uric"acid"（Plt;0.05）."Multivariate"Logistic"regression"analysis"showed"that"increased"fasting"blood"glucose"and"decreased"C-PAUC/GAUC"were"independent"risk"factors"for"peripheral"neuropathy"in"T2DM"patients"（Plt;0.05）."Conclusion"The"decline"of"β-cell"function"is"an"independent"risk"factor"for"peripheral"neuropathy"in"patients"with"T2DM，"and"the"function"of"β-cell"should"be"actively"protected"to"delay"the"occurrence"of"peripheral"neuropathy.

[Key"words]"Type"2"diabetes"mellitus;"β-Cell"function;"Peripheral"neuropathy

糖尿病并發癥已嚴重威脅人類健康，糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥，包括遠端對稱性多發性神經病變（distal"symmetric"poly"neuropath，DSPN）和自主神經病變，其中DSPN最為常見，約50%的糖尿病患者最終會發生DSPN，而DSPN是糖尿病足的主要發病因素[1]。一般認為DSPN發生與糖代謝異常及微血管病變密切相關。近期研究發現外周神經病變在嚴重胰島素缺乏糖尿病患者中最為普遍[2]。本研究主要探討2型糖尿病周圍神經病變與胰島β細胞功能的相關性，現將研究結果報道如下。

1""資料與方法

1.1""研究對象

選取2020年1月至12月廣西醫科大學第二附屬醫院內分泌科收治的298例2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：①2型糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織的糖尿病診斷標準[3]；②年齡gt;18歲。排除標準：①1型糖尿病或特殊類型糖尿病患者；""②糖尿病酮癥酸中毒和高滲高血糖患者；③原發性腎臟疾病或繼發于糖尿病以外的腎臟疾病患者；""④劇烈運動后引起蛋白尿的患者；⑤感染、創傷等應激狀態下的患者；⑥心肺功能不全者；⑦近期服用糖皮質激素、免疫抑制劑等特殊藥物者；⑧行胰島功能評估前使用胰島素治療者；⑨有煙酒嗜好者；"""⑩妊娠期或哺乳期女性。糖尿病周圍神經病變的診斷依據[4]：①明確診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；②肢端麻木、疼痛等異常感覺；雙下肢肢端痛覺、溫度覺、壓力覺、振動覺、踝反射有一項或一項以上異常；③神經傳導速度降低；④排除以下情況：頸腰椎病變壓迫神經、急慢性腦血管病變、吉蘭-巴雷綜合征；嚴重的動靜脈血管病變；維生素B12缺乏；感染、藥物引起的神經病變。所有患者均簽署知情同意書；本研究經廣西醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審查批準[倫理審批號：倫審2023（KY-0793）號]。

1.2""研究方法

1.2.1""臨床資料和生化指標""收集患者的臨床資料和生化指標，包括年齡、性別、病程、是否肢端麻木、疼痛等異常感覺，檢查周圍神經病變體征（痛覺、溫度覺、壓力覺、振動覺、踝反射）和神經纖維傳導，收集患者的身高、體質量、血壓、血脂、糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、尿酸、血糖、胰島素和C肽等指標；計算體質量指數（body"mass"index，BMI）。采用胰島β細胞功能指數（homeostasis"model"assessment"for"β–cell"function，HOMA-β）評估基礎胰島素分泌；采用饅頭餐后30min較基線空腹增加的C肽與葡萄糖比值（ΔC肽30/ΔG30）和較基線空腹增加的胰島素與葡萄糖比值（Δ胰島素30/ΔG30）評估早期階段胰島素分泌功能；采用饅頭餐后120min血糖曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）校正后的C肽和胰島素AUC（C肽AUC/GAUC、胰島素AUC/GAUC）評估總的β細胞分泌功能。胰島素AUC、C肽AUC、GAUC均采用不規則梯形法計算。

1.2.2""分組方法""根據2型糖尿病患者是否合并周圍神經病變將其分為周圍神經病變組（n=178）和無周圍神經病變組（n=120）。

1.3""統計學方法

采用SPSS"26.0軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本ｔ檢驗，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。ΔC肽30/ΔG30、C肽AUC/GAUC與代謝性指標BMI、血糖、血脂、血壓、尿酸的相關性分析采用雙變量相關性分析；多因素分析采用Logistic回歸分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""兩組患者的一般資料和生化指標比較

兩組患者的年齡、性別、病程、空腹血糖比較差異均有統計學意義（Plt;0.05），周圍神經病變組患者的年齡更大，病程更長，空腹血糖更高，見表1。

2.2""兩組患者的胰島素、C肽釋放試驗及胰島β細胞分泌功能比較

周圍神經病變組患者的餐后60min"C肽、120min"C肽、ΔC肽30/ΔG30、C肽AUC/GAUC均顯著低于無周圍神經病變組（Plt;0.05），見表2、表3。

2.3""相關性分析

ΔC肽30/ΔG30和C肽AUC/GAUC與高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c均呈負相關，與BMI、尿酸均呈正相關（Plt;0.05），見表4。

2.4""多因素Logistic回歸分析

對年齡做傾向性匹配后，再以周圍神經病變為因變量，以BMI、血糖、血脂、血壓、尿酸、ΔC肽30/ΔG30、C肽AUC/GAUC為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示空腹血糖升高、C肽AUC/GAUC降低均是糖尿病患者發生周圍神經病變的獨立危險因素（Plt;0.05），見表5。

3""討論

既往研究認為高血糖是周圍神經病變的主要啟動因素，高血糖激活多元醇代謝旁路的醛糖還原酶，使多元醇代謝旁路增加，導致山梨醇蓄積，從而使神經細胞水腫，神經傳導產生障礙。同時，慢性高血糖所導致的高糖毒性作用、氧化應激、蛋白激酶C活化、蛋白質非酶糖基化、山梨醇旁路激活及一氧化氮、胰島素樣生長因子-1、血管性假性血友病因子等諸多因素參與導致或加劇血管內皮損傷，導致血管狹窄，血液黏稠度增加，從而使營養神經的微血管病變，組織缺血、缺氧引發神經病變[5-6]。

Zaharia等[2]基于多個代謝參數將1105例新近診斷的糖尿病患者分為5組，發現周圍神經病變在嚴重胰島素缺乏糖尿病患者中最為普遍。本研究探討2型糖尿病周圍神經病變與胰島β細胞功能的關系，發現與無周圍神經病變組比較，周圍神經病變組患者的年齡更大，病程更長，空

腹血糖更高，餐后60min和120min"C肽、ΔC肽30/ΔG30、C肽AUC/GAUC更低。兩組患者的胰島素比較差異無統計學意義，考慮與胰島素的半衰期較C肽短且在肝臟被部分代謝有關。ΔC肽30/ΔG30和C肽AUC/GAUC與HDL-C、空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c均呈負相關，與BMI、尿酸均呈正相關。分析原因：胰島功能下降可導致血糖升高；BMI增加、尿酸升高、HDL-C下降可能與胰島素抵抗相關。多因素Logistic回歸分析結果顯示，空腹血糖升高、C肽AUC/GAUC降低均是糖尿病患者發生周圍神經病變的獨立危險因素。2型糖尿病是因胰島素減少和（或）胰島素抵抗而導致的胰島素信號轉導受損疾病，胰島素在結構上與肝源性肽類胰島素樣生長因子-1/2相似，并具有生長因子樣特性。胰島素受體存在于外周神經元上，通過AKT轉導信號，可促進正常感覺和運動神經元生長[7-10]。相反，在正常大鼠中局部胰島素的隔離導致周圍神經病變[7]。施萬細胞表達胰島素和胰島素樣生長因子-1受體，其受體缺失導致周圍神經病變表型，對施萬細胞和軸突均造成損傷[11]。動物實驗表明胰島素介導的營養支持喪失是糖尿病神經病變的主要致病機制，這一致病機制獨立于高血糖所致的神經損害。本研究結果顯示C肽AUC/GAUC降低是2型糖尿病患者發生周圍神經病變的獨立危險因素，與上述動物實驗相符。

綜上所述，2型糖尿病患者胰島β細胞功能下降及血糖增高均是糖尿病周圍神經病變發病的獨立危險因素，應積極保護胰島β細胞功能、控制血糖以延緩糖尿病周圍神經病變的發生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–07）

（修回日期：2024–01–16）