ApoA1、CRP在肺癌合并腔隙性腦梗死評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值

[摘要]"目的"分析載脂蛋白A1（apolipoprotein"A1，ApoA1）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）在肺癌合并腔隙性腦梗死（lacunar"infarction，LI）患者病情評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。方法"選取2019年1月至2022年1月于浙江省榮軍醫(yī)院住院治療的90例肺癌患者，根據(jù)是否合并LI進(jìn)行分組，將單純肺癌患者納入對(duì)照組（n=62），肺癌合并LI患者納入觀察組（n=28）；選取同期本院體檢中心60名健康體檢者納入健康組。比較三組受試者的血清ApoA1、CRP。比較觀察組中不同認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損患者的血清ApoA1、CRP，分析血清ApoA1、CRP與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental"state"examination，MMSE）評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National"Institutes"of"Health"stroke"scale，NIHSS）評(píng)分的相關(guān)性。繪制受試者操作特征曲線分析ApoA1、CRP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌合并LI的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果"觀察組患者的血清ApoA1顯著低于對(duì)照組和健康組，血清CRP顯著高于對(duì)照組和健康組（Plt;0.05）；且重度認(rèn)知功能障礙患者的血清ApoA1顯著低于認(rèn)知功能正常患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者，血清CRP高于認(rèn)知功能正常患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者（Plt;0.05）。重度神經(jīng)功能缺損患者的血清ApoA1顯著低于輕度神經(jīng)功能缺損患者和中度神經(jīng)功能缺損患者，血清CRP顯著高于輕度神經(jīng)功能缺損患者和中度神經(jīng)功能缺損患者（Plt;0.05）。ApoA1與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05），CRP與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（Plt;0.05）。ApoA1聯(lián)合CRP診斷肺癌合并LI的曲線下面積為0.785（95%CI：0.712～0.967），敏感度、特異性分別為89.28%、87.34%。結(jié)論"肺癌合并LI患者的血清ApoA1、CRP異常表達(dá)與認(rèn)知功能、神經(jīng)功能受損程度存在一定的相關(guān)性，ApoA1聯(lián)合CRP檢測(cè)可提高肺癌合并LI診斷的敏感度和特異性。

[關(guān)鍵詞]"載脂蛋白A1；C反應(yīng)蛋白；肺癌；腔隙性腦梗死

[中圖分類號(hào)]"R743.33"""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.009

Application"value"of"apolipoprotein"A1"and"C-reactive"protein"in"the"evaluation"of"lung"cancer"patients"complicated"with"lacunar"infarction

YE"Ye1，"ZHAI"Zhanqiang2，"XU"Lei1

1.Department"of"Neurology，"Zhejiang"Province"Rongjun"Hospital，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Thoracic"Surgery，"Zhejiang"Province"Rongjun"Hospital，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"application"value"of"apolipoprotein"A1"（ApoA1）"and"C-reactive"protein"（CRP）"in"the"evaluation"of"lung"cancer"patients"complicated"withnbsp;lacunar"infarction"（LI）."Methods"A"total"of"90"patients"with"lung"cancer"hospitalized"in"Zhejiang"Province"Rongjun"Hospital"from"January"2019"to"January"2022"were"selected."According"to"whether"they"were"complicated"with"LI，"patients"with"simple"lung"cancer"were"included"in"control"group"（n=62），"patients"with"lung"cancer"complicated"with"LI"were"included"in"observation"group"（n=28），"and"60"healthy"physical"examination"subjects"from"the"physical"examination"center"of"our"hospital"were"selected"to"be"included"in"health"group"during"the"same"period."The"serum"ApoA1"and"CRP"of"three"groups"were"compared."The"serum"ApoA1"and"CRP"levels"of"patients"with"cognitive"disorder"and"neurological"impairment"were"compared"in"observation"group."The"correlation"of"serum"ApoA1"and"CRP"with"mini-mental"state"examination"（MMSE）"score"and"National"Institutes"of"Health"stroke"scale"（NIHSS）"score"were"analyzed."Receiver"operating"characteristic"curve"was"drawn"to"analyze"the"predictive"value"of"ApoA1"and"CRP"combined"detection"in"lung"cancer"complicated"with"LI."Results"The"serum"ApoA1"of"observation"group"was"significantly"lower"than"that"of"control"group"and"healthy"group，"and"serum"CRP"was"significantly"higher"than"that"of"control"group"and"healthy"group"（Plt;0.05）."The"serum"ApoA1"of"severe"cognitive"disorder"patients"was"significantly"lower"than"that"of"normal"cognitive"function"patients"and"mild"cognitive"disorder"patients，"and"the"serum"CRP"was"higher"than"that"of"normal"cognitive"function"patients"and"mild"cognitive"disorder"patients"（Plt;0.05）."Serum"ApoA1"in"severe"neurologic"impairment"patients"was"significantly"lower"than"that"in"mild"neurologic"impairment"patients"and"moderate"neurologic"impairment"patients，"and"serum"CRP"was"significantly"higher"than"that"in"mild"neurologic"impairment"patients"and"moderate"neurologic"impairment"patients"（Plt;0.05）."ApoA1"was"positively"correlated"with"MMSE"score"and"negatively"correlated"with"NIHSS"score"（Plt;0.05），"CRP"was"negatively"correlated"with"MMSE"score"and"positively"correlated"with"NIHSS"score"（Plt;0.05）."The"area"under"the"curve"of"ApoA1"combined"with"CRP"in"the"diagnosis"of"lung"cancer"complicated"with"LI"was"0.785"（95%CI："0.712-0.967），"and"the"sensitivity"and"specificity"were"89.28%"and"87.34%，"respectively."Conclusion"The"abnormal"expression"of"ApoA1"and"CRP"of"patients"with"lung"cancer"complicated"with"LI"is"correlated"with"the"degree"of"impairment"of"cognitive"function"and"nervous"function."The"detection"of"ApoA1"combined"with"CRP"can"improve"the"sensitivity"and"specificity"of"the"diagnosis"of"lung"cancer"complicated"with"LI.

[Key"words]"Apolipoprotein"A1;"C-reactive"protein;"Lung"cancer;"Lacunar"infarction

肺癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)每年新發(fā)的肺癌患者多達(dá)80萬(wàn)例以上[1]。腔隙性腦梗死（lacunar"infarction，LI）是腦梗死疾病的一種特殊類型，發(fā)病時(shí)只有穿支動(dòng)脈等細(xì)小的血管閉塞，對(duì)患者大腦供血區(qū)域的影響較小，病情沒(méi)有急性腦梗死兇險(xiǎn)，但仍會(huì)對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重不良影響[2-3]。LI可發(fā)生于肺癌發(fā)病的前期、中期，兩者合并進(jìn)一步加重患者病情，引發(fā)認(rèn)知功能障礙，部分患者還會(huì)被誤診為肺癌腦轉(zhuǎn)移。載脂蛋白A1（apolipoprotein"A1，ApoA1）可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖溶酶前體，激活血小板，影響腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)[4]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive"protein，CRP）是臨床常見(jiàn)促炎因子，在多種心腦血管疾病及惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5]。本研究擬探究ApoA1、CRP在肺癌合并LI患者病情評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2019年1月至2022年1月于浙江省榮軍醫(yī)院住院治療的90例肺癌患者，根據(jù)是否合并LI進(jìn)行分組，將單純肺癌患者納入對(duì)照組（n=62），肺癌合并LI患者納入觀察組（n=28）；另選取同期本院體檢中心60名健康體檢者納入健康組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：觀察組和對(duì)照組患者均符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2019版）》[6]肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；觀察組患者均符合《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》[7]LI診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①LI為首次患病；②年齡gt;18歲，不限男、女；③實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)資料完整、齊全；④既往無(wú)顱腦疾病史、肺部手術(shù)史；⑤預(yù)計(jì)生存期gt;3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身嚴(yán)重感染性疾病者；②同期參與其他臨床研究者；③入組前1個(gè)月有溶栓治療史或華法林等抗凝藥物用藥史者；""④合并肺心病、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病者；⑤入組前有放化療等治療史者；⑥肝、腎功能異常者；⑦存在凝血功能障礙者；⑧合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病者；⑨因顱內(nèi)感染等疾病引發(fā)認(rèn)知功能障礙者；⑩合并狂躁癥等精神疾病者。本研究經(jīng)浙江省榮軍醫(yī)院人體研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：研2024–009）。

1.2""方法

血清ApoA1、CRP檢測(cè)方法：抽取所有受試者5ml空腹靜脈血置入干燥抗凝管中，4000轉(zhuǎn)/min，離心半徑8cm，離心10min，分離上層清液，采用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏"Cobas"C702）以免疫比濁法檢測(cè)ApoA1、CRP，試劑盒均由羅氏診斷有限公司提供。

1.3""觀察指標(biāo)

①比較三組受試者的血清ApoA1、CRP水平。②以簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental"state"examination，MMSE）評(píng)估觀察組患者的認(rèn)知功能，比較認(rèn)知功能正常患者（gt;27分）、輕度認(rèn)知功能障礙患者（21～27分）、重度認(rèn)知功能障礙患者（lt;21分）的血清ApoA1、CRP水平。③以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National"Institutes"of"Health"stroke"scale，NIHSS）評(píng)估觀察組患者的神經(jīng)功能受損程度，比較輕度（lt;4分）、中度（4～15分）、重度（gt;15分）神經(jīng)功能缺損患者的血清ApoA1、CRP水平。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)及F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。Spearman分析血清ApoA1、CRP與MMSE評(píng)分、NIHSS評(píng)分的相關(guān)性，繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線），計(jì)算曲線下面積（area"under"the"curve，AUC），分析ApoA1、CRP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌合并LI的預(yù)測(cè)價(jià)值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""三組受試者的血清ApoA1、CRP比較

觀察組患者的血清ApoA1顯著低于對(duì)照組和健康組，血清CRP顯著高于對(duì)照組和健康組（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2""不同認(rèn)知功能障礙患者的血清ApoA1、CRP比較

重度認(rèn)知功能障礙患者的血清ApoA1顯著低于認(rèn)知功能正常患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者，血清CRP高于認(rèn)知功能正常患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3""不同神經(jīng)功能缺損患者的血清ApoA1、CRP比較

重度神經(jīng)功能缺損患者的血清ApoA1顯著低于輕度神經(jīng)功能缺損患者和中度神經(jīng)功能缺損患者，血清CRP顯著高于輕度神經(jīng)功能缺損患者和中度神經(jīng)功能缺損患者（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4""血清ApoA1、CRP與MMSE評(píng)分、NIHSS評(píng)分的相關(guān)性

ApoA1與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05）；CRP與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5""ApoA1、CRP及二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌合并LI的預(yù)測(cè)價(jià)值

ApoA1聯(lián)合CRP診斷肺癌合并LI的AUC為0.785（95%CI：0.712～0.967），敏感度、特異性分別為89.28%、87.34%，均高于二者單獨(dú)檢測(cè)（Plt;0.05），見(jiàn)表5。

3""討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年死于肺癌的患者多達(dá)60萬(wàn)人左右，近85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌[1]。肺癌患者中腦梗死的發(fā)病率為21.80/1000人年，肺癌合并腦梗死在臨床中并不少見(jiàn)[8]。LI是腦梗死的一種常見(jiàn)類型，有關(guān)肺癌合并LI的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，盡早掌握肺癌合并LI患者病情進(jìn)展變化，給予針對(duì)性治療，可有效預(yù)防LI發(fā)生，減輕患者神經(jīng)、認(rèn)知功能受損程度，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量。因此，尋找特異性的觀察指標(biāo)預(yù)測(cè)肺癌合并LI患者病情成為目前臨床高度關(guān)注的內(nèi)容。

ApoA1是Apo家族的重要組成部分，參與人體病理、生理變化，在膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、脂蛋白構(gòu)成等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[9-10]。臨床研究證實(shí)血清ApoA1異常表達(dá)與心腦血管疾病、惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)[11]；有學(xué)者提出可將ApoA1作為惡性腫瘤治療的新靶點(diǎn)[12]。CRP是一種臨床常見(jiàn)炎癥標(biāo)志物，與炎癥刺激有關(guān)，在各種急慢性炎癥疾病中血清CRP均呈高表達(dá)[13]。血清CRP升高可加重動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，增加腦梗死發(fā)生率。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)引起的血清CRP升高是多種惡性腫瘤發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明，觀察組患者的血清ApoA1顯著低于對(duì)照組和健康組，血清CRP顯著高于對(duì)照組和健康組，提示肺癌合并LI患者的血清ApoA1、CRP均呈異常表達(dá)。

本研究顯示，重度認(rèn)知功能障礙患者的血清ApoA1低于認(rèn)知功能正常患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者，血清CRP高于認(rèn)知功能正常患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者，提示隨著認(rèn)知功能障礙的加重，血清ApoA1水平逐漸降低，而血清CRP水平逐漸增高。ApoA1作為高密度脂蛋白的重要組成部分，具有抗氧化及抗炎作用[14]。肺癌合并LI患者在機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響下，大量神經(jīng)元損傷、凋亡，進(jìn)而造成記憶力、執(zhí)行能力受損，引發(fā)認(rèn)知功能障礙。另外，長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致血管硬化，形成微血栓，釋放大量的抗神經(jīng)元抗體，攻擊腦部血管，通過(guò)血-腦脊液屏障直接損傷膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元，誘發(fā)認(rèn)知功能障礙或加重認(rèn)知功能受損程度。馮玉婧等[15]研究證實(shí)CRP是LI患者認(rèn)知功能受損的影響因素，血清CRP高表達(dá)可加重患者的認(rèn)知功能受損程度。

本研究顯示，重度神經(jīng)功能缺損患者的血清ApoA1低于輕度神經(jīng)功能缺損患者和中度神經(jīng)功能缺損患者，血清CRP高于輕度神經(jīng)功能缺損患者和中度神經(jīng)功能缺損患者。分析原因：健康人群血清ApoA1、CRP半衰期保持穩(wěn)定。ApoA1主要由肝臟及小腸產(chǎn)生，具有激活卵磷脂膽固醇酯酰基轉(zhuǎn)移酶、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制脂蛋白氧化等作用，還可直接作用于動(dòng)脈壁，抵抗動(dòng)脈粥樣硬化。血清ApoA1水平降低，抗動(dòng)脈粥樣硬化能力減弱，神經(jīng)功能受損程度進(jìn)一步加重。血清CRP高表達(dá)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，加重神經(jīng)功能受損程度。ApoA1本身無(wú)纖溶活性，但ApoA1與纖溶酶前體結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合pLg位點(diǎn)，抑制纖維蛋白原降解，激活血小板，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)，因此，血清ApoA1異常高表達(dá)貫穿于肺癌患者的疾病進(jìn)展過(guò)程。本研究證實(shí)ApoA1、CRP與MMSE評(píng)分、NIHSS評(píng)分存在一定的相關(guān)性，臨床可通過(guò)檢測(cè)血清ApoA1、CRP水平評(píng)估患者的認(rèn)知功能及神經(jīng)功能受損程度；ApoA1聯(lián)合CRP檢測(cè)可提高肺癌合并LI診斷的敏感度和特異性。血清ApoA1、CRP檢測(cè)具有操作方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，適用性較強(qiáng)。

綜上所述，肺癌合并LI患者隨著認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)功能受損程度的加重，血清ApoA1水平降低，血清CRP水平升高，ApoA1、CRP聯(lián)合可提高肺癌合并LI診斷的敏感度、特異性，臨床可將調(diào)節(jié)血清ApoA1、CRP表達(dá)作為治療肺癌合并LI的新思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2024–02–01）