環二肽生物活性的研究進展

摘要：環二肽是兩個氨基酸通過肽鍵縮合而成的化合物。環二肽具有獨特的結構賦予其兩個氫供體與氫受體的特征，它與不同靶標物質結合后能產生諸多效應，從而表現出多種生物活性。環二肽來源廣泛，隨著現代科技的發展，可以從真菌和細菌中提取分離出環二肽，也可以通過生物或化學方法合成環二肽。除了在抗生素、抗腫瘤藥物研發、抗氧化、降血糖等方面具有巨大的潛力外，在調節能量代謝、調控食欲、改善神經系統和降低心臟傳導速率等方面也有很廣闊的前景。因此，本文對近5年來發現的環二肽進行綜述，主要介紹了環二肽的來源、結構與理化性質，并對其生物活性展開重點闡述，并提出了建議和展望。

關鍵詞：環二肽；生物活性；抗腫瘤；抑菌；研究進展

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Research progress of cyclic dipeptide bioactivity

Zheng Tingli1， Zhu Ke1， Shi Zhaofeng2， Tan Jun2， Wang Lianghua3， Jiao Binghua3 and Sun Mingjuan3

（1 School of Basic Medical Science Five Students Brigade， Naval Medical University， Shanghai 200433; 2 School of Basic Medical Science Two Students Brigade， Naval Medical University， Shanghai 200433; 3 Department of Biochemistry and Molecular Biology， School of Basic Medical Science， Naval Medical University， Shanghai 200433）

Abstract Cyclic dipeptides are compounds formed by the condensation of two amino acids through peptide bonds. Owing to their unique structure， which consists of two hydrogen bond donors and two hydrogen bond acceptors， cyclic dipeptides can bind with numerous substances， triggering diverse reactions and exhibiting multiple effects. Cyclic dipeptides come from a wide range of sources. With the development of modern science and technology， cyclic dipeptides can be extracted and isolated from fungi and bacteria. Furthermore， cyclic dipeptides can also be synthesized by biological or chemical methods. The enormous potential of cyclic dipeptides in the research and development of antibiotics， antitumor drugs， antioxidants and hypoglycemia is explored. Moreover， cyclic dipeptides also have a broad outlook in regulating energy metabolism， regulating appetite， improving the nervous system and reducing cardiac conduction velocity. Herein， the review summarized the cyclic dipeptides discovered in the last five years and primarily delved into the sources， structures， and physicochemical properties of cyclic dipeptides， with a particular emphasis on their biological activities. And suggestions and prospects are listed.

Key words Cyclic dipeptide; Bioactivities; Antitumor; Bacteriostatic; Research progress

環二肽是由2個氨基酸首尾相連形成的、具有優異剛性結構和生物活性的哌嗪二酮類化合物（diketopiperazines，DKPs）。Curtius等[1]在1888年首次合成出第一種環二肽cyclo（Gly-Gly）。環二肽來源廣泛，隨著現代科技的發展，可以從真菌和細菌中提取分離出環二肽，也可以通過生物或化學方法合成環二肽。環二肽的結構種類豐富，僅僅是常規天然氨基酸進行環化所形成的環二肽種類就多達210種，其結構的多樣性使得環二肽具有多種生物活性。在過去的幾年中，越來越多的研究報道了環二肽的生物活性，包括參與細胞間信息傳遞、抑菌和抗腫瘤等，其中研究最為廣泛的是其抗菌和抗腫瘤的功效。例如cyclo（D-Ala-D-Trp）能有效抑制人宮頸癌細胞的生長[2]，以及cyclo（Tyr-Gly）抑制大腸埃希菌的繁殖[3]。

后又陸續報道證實了環二肽的抗氧化和降血糖等作用。如今病原菌的耐藥性越來越普遍，濫用抗生素等問題也未受到重視，這些現象都促使對環二肽生物活性進行深入研究。本文主要對環二肽的生物活性進行綜述，同時對其藥物生產及臨床應用等方面做出展望。

1 環二肽的來源

1.1 自然來源

環二肽來源廣泛，迄今為止，絕大多數環二肽來自革蘭陰性菌[4]，少部分來自于植物、動物、革蘭陽性菌以及真菌[5]。例如2017年，Gowrishankar等[6]從解淀粉芽胞桿菌（MMS-50）提取的cyclo（L-Leu-L-Pro）（CLP）能抑制細菌生物膜，但這并非殺菌作用。2020年，郭慶豐等[3]在大黃魚共生菌（Bacillus coagulans LL1103）的代謝產物中發現的cyclo（Tyr-Gly）、cyclo（Pro-Gly）和cyclo（Pro-Val）對大腸埃希菌具有抑制作用。

1.2 合成途徑

目前環二肽的合成方法主要分為以下2種。

1.2.1 化學合成途徑

應用最廣泛的方法是固相合成法，其合成流程如圖1所示。此方法的優點是氨基酸通過樹脂這一媒介環化再分離，可以很有效地避免分子間的其他反應，從而能夠生成更多的環二肽[7]。

而合成環二肽的經典方法是溶液合成法。即將線性肽放置于溶液中，并使用縮合劑使其連接成環，也可以將線性肽的C端通過硫酯法等活化然后再進行成環。優點在于避免氨基酸的異構化[8]。

1.2.2 生物合成途徑

迄今為止合成首尾相連環肽的途徑一般包含2種。第一種為非酶合成途徑。例如內源性cyclo（His-Pro）的合成[9]。首先是TRH-Gly（pGlu-His-Pro-Gly）被焦谷氨酸氨基肽酶裂解生成His-Pro-Gly，后者再經過非酶促環化合成cyclo（His-Pro）。另一種為酶合成途徑，即肽鏈必須在酶的參與下才能進行自身環化。其包含NRPSs（non-ribosomal peptide synthetase， NRPS）以及CDPSs（cyclodipeptide synthase， CDPS）2種合成途徑。NRPSs合成途徑即非核糖體肽合成途徑[10]，NRPSs由腺苷酸化結構域、肽酰載體蛋白結構域和縮合結構域3種結構域組成。NRPSs合成途徑如圖2A示。NRPSs途徑優點是其具有多樣性，從而使非核糖體肽的結構和功能也有多樣性，因此可以使用不同的底物合成環二肽。CDPSs合成途徑即環二肽合酶合成途徑[11]，CDPSs合成途徑如圖2B所示，該CDPSs途徑優點是能夠利用現有的aa-tRNA合成環二肽，所需流程較少[12]。

2 環二肽的結構與理化性質

環二肽具有獨特的結構賦予其2個氫供體與氫受體的特征。優勢分子支架通常被定義為一種核心化學結構。其通過結合各種官能團來生成結構多樣的生物活性分子[13-16]。比如范德華力在這種獨特的模式驅動下產生的強分子間相互作用使環二肽具有較高的分子自組裝傾向；研究報道Kozlovsky等[17]用吲哚基團修飾DKPs，分離得到的piscarine A（24）和piscarine B（25）在DKP結構側鏈上具有三環或四環吲哚基雜環，在脯氨酸環上具有不飽和雙鍵。實驗結果初步表明這2種化合物對前列腺癌細胞系具有一定的細胞毒性。此外，基于環二肽本身的剛性結構和分子間相互作用等，可以通過生物、化學途徑合成來實現其結構的多樣性。已知許多環二肽的天然產物具有抗腫瘤、抗菌和抗氧化等活性，而其固有的生物活性更是促進了其在藥物合成和藥物輸送等領域的研究發展。近年來，CDP已迅速成為設計生物材料、先進候選藥物和藥物輸送劑等的專用支架[18]。

具有多種功能的DKPs的代表性化學結構如圖3所示，例如參與細胞間信息傳遞（1～4）、抗腫瘤活性（5～11）、抗菌活性（12～21）、抗氧化與降血糖（22）、作為凝膠因子組成超分子水凝（23）、調控食欲及能量代謝（24）、抑制細胞周期（25～26）、改善神經系統（13）。

大多數的環二肽呈弱堿性，常常微溶于水，易溶于甲醇等有機溶劑中，形態一般為結晶或粉末，熔點一般高于200 ℃[19]。通常采用強氧化劑去檢測環二肽的存在，環二肽與不同試劑反應會呈現出不同顏色的斑點[20]，例如熒光指示劑、碘化鉍鉀試劑。

3 環二肽的生物活性

3.1 參與細胞間信息傳遞

近年來的研究表明：群體感應（quorum sensing，QS）是細菌通過自誘導物質（auto-inducer，AI）監測其種群密度，用于調節生物的群體行為的一種信息傳遞機制。如生物膜形成、助細菌感染、分泌毒力因子等[21]。目前，最常見的是高絲氨酸內酯（acyl-homoserine lactones，AHL）信號傳遞途徑，在群體感應通路中，信號分子AHLs與LuxR型蛋白結合，產生反應，調節相關基因的表達，從而使細菌進行一定的生理活動。由AHLs介導的群體感應系統的物質被認定為群體感應抑制劑。據報道，DKPs能夠調節LuxR型受體活性。如，創傷弧菌（Vibrio vulnificus）產生的cyclo（L-Phe-L-Pro）可以誘導費氏弧菌V. fischerilux基因的表達[22]。DKPs還可以有效提高相關基因的轉錄水平。例如，在氣味沙雷菌（Serratia odorifera）中新發現了一種QS系統，其中cyclo（Pro-Phe）等AI可以提高真姬菇（H. marmoreus）木質素降解酶基因的轉錄水平[23]。具體的相關信號分子及機制還待進一步研究。

創傷弧菌產生的cyclo（L-phe-L-Pro）（CFP），作為一種信號分子控制先天細菌基因的toxR依賴性表達，同時也是一種毒力因子，通過提高細胞內活性氧水平對人類細胞產生致病作用。Kim等[24]在2018年發現CFP促進了創傷弧菌對過氧化氫的保護。它能通過提高RpoS的水平來誘導katG的表達，使得過氧化氫酶I的合成增加，達到解毒H2O2以克服氧化應激的目的。并且發現CFP依賴性調節器LeuO能直接與vhuA和vhuB的上游區域結合以增強轉錄，進而發揮CLP上調組蛋白樣蛋白vHUα和vHUβ的作用。CFP介導的ToxR-LeuO-vHUαβ-RpoS通路也上調了已知的受RpoS調控的基因，提示CFP對受RpoS和LeuO調控的基因都具有調節作用，CFP作為毒力因子和同源病原體的保護信號發揮著重要功能，如圖4所示。

近年來，為了解決病原菌的耐藥性日益嚴重的問題，人們越來越關注通過抑制生物膜的形成和毒力因子的合成等途徑阻礙其進化為耐藥菌株的方法。2019年，Shanmugaraj等[25]研究了cyclo（L-Leu-L-Pro）（CLP）對黏質沙雷菌（Serratia marcescens）的抗QS效果。他們進行了體內、體外的多種實驗研究，其中包括最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）試驗、蛋白酶試驗、游動和群集運動試驗，秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）模型等。并通過qPCR技術證實了CLP確實能有效抑制黏質沙雷菌中QS控制的靈桿菌素的產生。在分子水平上，通過下調fimA和fimC的表達，減少菌毛蛋白的合成，進而抑制黏質沙雷菌的附著，阻礙生物膜的組裝。此外，CLP還下調了FlhD、FlhC和bsmB基因的表達，發揮抑制黏質沙雷菌的游泳和群集運動以及妨礙黏質沙雷菌的體內復制和移植的功效。其結果表明CLP對生物膜的抑制作用是開發生物膜劑的基礎。2020年，從米曲霉（Aspergillus oryzae）的代謝產物中分離得到的環二肽對熒光假單孢菌（Pseudomonas fluorescens）的群體感應表型具有很好的抑制作用，由此推測環二肽可能是一種新群體感應抑制劑[26]。2021年，從海洋真菌DXY-1粗提物中分離鑒定出的cyclo（L-Tyr-L-Pro）對紫色色桿菌（Chromobacterium violaceum CV026）和銅綠假單胞菌（P. Aeruginosa PA01）表現出顯著的QS調控的毒力抑制作用[27]。環二肽有望成為一個抗菌藥物開發的新的潛在靶點。

3.2 抗腫瘤活性

據統計，在我國盡管食管癌、肝癌等癌癥的腫瘤死亡率逐年降低，肺癌、乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌和前列腺癌的發病率仍然呈現上升的趨勢。研發針對性的靶向藥物的腳步刻不容緩[28]。

2020年，Lin等[29]在研究時發現cyclo（L-Leu-L-Pro）在20 μmol/L上表現出對ECA-109、HeLa-S3和PANC-1等3種癌細胞系中等的抑制作用，范圍從14%（pan-1）到55%（ECA-109）。Karanam等[30]的研究報道中提到cyclo（Pro-Tyr）（DP）具有誘導細胞凋亡的活性，其對HepG2細胞有劑量依賴性的細胞毒性作用，而對小鼠成纖維McCoy細胞無顯著毒性作用，其作用機制如圖5所示。環二肽調控細胞生長和凋亡為抗癌提供了一條清晰的思路。由此可知，DP可能成為一種潛在的治療肝細胞癌的替代藥物。Jinendiran等[31]在體外和體內斑馬魚移植大腸癌HT-29細胞模型中，評價了4種來自于乙酰短桿菌（E. acetylicum S01）提取物的DKPs的抗癌潛力。4種DKPs對HT-29細胞活性抑制作用呈劑量依賴性，在非致死劑量范圍內，這些DKPs顯著抑制斑馬魚異種移植瘤模型的腫瘤進展，并且對小鼠正常成纖維3T3細胞無細胞毒性作用。該研究結果提示：這4種環二肽在抗癌藥物研發方面很有前景。2021年，從極地真菌（Geomyces pannorum SA3-2-YM）的發酵液提取物中發現的cyclo（D-Ala-D-Trp）經實驗測得對HeLa細胞的抑制率可達62.28%[2]。2022年，Youssef等[32]發現cyclo（L-NMe-Leu-L-NAc-Phe）和cyclo（D-6-OH-Pro-D-Phe）對HCT 116的選擇性優于MDA-MB-231（人乳腺癌細胞），而對HeLa細胞的作用較弱；其中cyclo（L-NMe-Leu-L-NAc-Phe）對HCT 116活性最強。

通過實驗數據可以發現兩個影響毒性作用的因素。首先是癌細胞的類型，Ye等[33]從紅樹林鏈霉菌（Mangrove Streptomyces sp. Q24）中分離出來的cyclo（L-Phel-L-Hyp）在人膠質瘤U87-MG和U251細胞的增殖抑制實驗中，分別當IC50為5.8 和18.6 μmol/L時表現出一定效力，而在HCT-116、OVCAR-8和SF-295細胞系上測試時發現在25 μg/mL[34]上也無法顯示出明確的細胞毒性作用。除了靶向癌細胞的類別造成的差異外，環二肽本身的結構對毒性作用的產生也有影響，例如cyclo（L-Leu-L-Hyp）及其結構類似物cyclo（L-Leu-L-Pro）對U251和U87-MG細胞系的毒性實驗中，二者分別在IC50為29.4與14.5 μmol/L以及IC50為19.8與

1.3 μmol/L[33]時對該細胞系表現出毒性作用。以上表明，環二肽雖然具有抗腫瘤的生理特性，但是環二肽類（CDPs）化合物不能對所有的腫瘤細胞都具有較強的抑制作用，其更強的毒性作用體現在細胞特異性方面[35]。

近年來，關于含硫DKPs的研究報道了一些環二肽對癌細胞的毒性作用，這些DKPs大多來自于真菌[36]。冠毛桿菌（C. cristatum）中發現的Cristazine通過死亡受體途徑誘導細胞凋亡，對HeLa和A451具有細胞毒作用[32-37]。葉催產素是一種含二聚硫的DKPs，對實體腫瘤和血液腫瘤都表現出廣泛的細胞毒性作用[38-39]，在Lai等[40]的研究中，其在急性髓系白血病細胞HL-60、U937和KG-1a中誘導分化，并與其他表觀遺傳藥物顯示協同細胞毒性。除了細胞毒性作用，部分DKPs還能抑制一些腫瘤相關物質的合成[36]。BRD4蛋白經常在各種類型的腫瘤中表達，在Yu等[41]的報道中，基于脯氨酸的幾種五環、六環或二聚體DKPs可能是BRD4蛋白（含溴域蛋白4）的有效抑制劑。

3.3 抗菌與抑菌活性

Song等[42]在2018年分離并鑒定了3株對茄科雷爾氏菌（Ralstonia Solanacearum GMI1000）具有高抗菌活性的新菌株。在前期工作中發現大腸埃希菌（Escherichia coli GZ-34）對茄科雷爾菌相對防治效果最佳，達到82.27%，且疾病指數降低至最小，達到16.67。研究人員對大腸埃希菌GZ-34的抗青枯病活性做進一步研究。在活性研究中發現cyclo（L-Pro-D-Ile）和cyclo（L-Pro-L-Phe）是大腸埃希菌GZ-34產生的主要抗青枯病活性物質。且后者是該菌株對稻瘟病菌（Magnaporthe grisea）孢子形成的抑制活性的關鍵成分。這些發現提示，大腸埃希菌中的環二肽可能被開發為新的潛在抗菌劑，用于農業防治。

2020年郭慶豐等[3]在研究抑菌活性中發現：化合物cyclo（Tyr-Gly）、cyclo（Pro-Gly）和cyclo（Pro-Val）對大腸埃希菌有較強的抑制作用，MIC分別為16.0、4.0和8.0 μg/mL。2022年，Youssef 等[43]在對曲菌屬中新發現的兩種化合物進行的圓盤擴散實驗結果表明：cyclo（L-NMe-Leu-L-NAc-Phe）和cyclo（D-6-OH-Pro-D-Phe）對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的抑菌作用高于白念珠菌（Candida albicans）。目前已知的比較有效的是cyclo（Phe-Pro）（CFP）和為 cyclo（His-Pro）（CHP）。其中CFP主要是通過刺激外膜孔蛋白OmpU的表達進而發揮作用；CHP主要通過增加抗促凋亡蛋白Bcl-2的表達，降低由氧化應激所引起的細胞凋亡進而發揮作用[44]。

此外，環二肽發揮抗菌、抑菌特性的機制之一是通過抑制生物膜的形成。2017年，Gowrishankar等[6]發現了cyclo（L-Leu-L-Pro）（CLP）能抑制細菌生物膜，但這并非殺菌作用。她們利用表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis RP62A）以及各種定性和定量分析來解釋CLP的抗菌膜功效的生物化學基礎。已知胞外聚合物（extracellular polymeric substances， EPS）及固著細胞群可以抵抗抗生素的作用以及宿主的免疫反應。CLP通過調節EPS來抑制表皮葡萄球菌的生物膜機制如圖6所示。CLP主要通過3條途徑影響EPS的元素組成。第一，CLP下調icaA基因的水平來抑制PIA/PNAG的合成，減少多糖的合成以削弱菌膜的結構穩定性。第二，已知絕大多數酶的本質是蛋白質。EPS的幾種胞外酶的存在利于抗生素的失活，且其能將高分子聚合物分解為低分子量產物，進而提高生物膜基質內微量營養素的利用率。CLP通過抑制蛋白質的合成來阻止相關酶發揮作用。第三，CLP抑制eDNA的合成以阻礙生物膜結構的建立。在實驗過程中，他們首先進行MIC測定，結果顯示CLP在512 μg/mL濃度時對表皮葡萄球菌RP62A具有較強的體外抗菌作用。其次通過定量（XTT分析）和定性（共聚焦顯微鏡和掃描電子顯微鏡）分析，證實了CLP是通過改變EPS的固有官能團和電荷來發揮抗菌膜作用的。EPS是表皮葡萄球菌生物膜形成的關鍵因素，而生物膜的形成是表皮葡萄球菌耐藥的主要原因。已知早期兒童齲病（early-childhood caries，ECC）的患病率及嚴重程度與白色念珠菌和變形鏈球菌（Streptococcus mutans）的菌斑和唾液攜帶有關。Simon等[45]的研究證實了cyclo（L-Phe-L-Tyr）、cyclo（D-Phe-D-Tyr）等對變形鏈球菌和白色念珠菌生物膜形成的抑制效果，但不影響真菌生長。這個結論將有助于兒童齲病的進一步治療。CLP的生物膜抑制效果可能會限制病原體對抗菌素/抗生素的耐藥性。因此開發針對這種病原體的EPS的治療策略可能是一種比抗生素治療更有前景的替代方案。

3.4 抗氧化、降血糖的活性

已知CHP屬于內源性環二肽，在抗氧化、降血糖等方面有明顯效果。2016年，樊紅秀等[46]對經高溫高壓環化的玉米蛋白水解物進行分離純化。在測定其體外降血糖活性的實驗中發現水解物中能夠很好地抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性最終達到降血糖目的主要分子是CHP；此外他們還通過并通過DPPH自由基清除活性實驗和還原力實驗發現CHP是在其中對抗氧化起主要作用的分子。

在Minelli等[47]的研究中可以發現，PC12細胞通過表達保護自身免受氧化劑和親電化合物介導的應激的基因來對環境損傷做出反應。這些基因的誘導主要由Nrf2介導，在細胞核中，Nrf2與小Maf家族的成員形成異源二聚體，并識別并結合抗氧化反應元件（ARE）啟動子序列，從而促進抗氧化基因的轉錄激活，如圖7所示。

迄今為止，已有3種可能的機制來解釋CHP的降血糖作用[48]。①腸促胰島素樣機制，促進胰島素分泌。Mori等[49]在測定大鼠胰腺提取物中的CHP時推論cyclo（His-Pro）可能通過參與兒茶酚胺代謝、促進胰島素及胃腸激素的分泌來參與糖代謝。②促進腸道對鋅的吸收以及刺激肌肉細胞對葡萄糖的吸收的機制。已知Goto-Kakizaki大鼠模型是研究與肥胖無關的糖尿病的最佳模型。Song等[50]利用此模型研究鋅加CHP在遺傳性糖尿病中的抗高血糖活性時發現，CHP能通過刺激葡萄糖利用來改善血糖代謝。其過程可能是通過影響胰島素受體亞基的自磷酸化來刺激大鼠肌肉組織中的葡萄糖攝取。③基于對活性羰基物種（reactive carbonyl species，RCS）具有顯著的解毒作用的特性，促進高級脂質氧化終產物（advanced lipoxi-dation end-products，ALEs）的生成減少。已知持續的高血糖水平會促進自由基的生成，而自由基會催化RCS的生成，最后造成β細胞的功能障礙[51]。這些生物效應對抗氧化、降血糖等肽類藥物的研發具有提示意義。

3.5 改善神經系統

環二肽可以通過抑制酶的活性來改善中樞神經系統。申麗等[52]在研究裙帶菜內生菌（Bacillus sp. QD4）發酵液的化學成分時發現，在400 μg/mL濃度時，cyclo（L-Pro-D-Tyr）和cyclo（L-Pro-L-Tyr）對AChE的抑制率分別為5.62％±1.63％和11.62％±2.29％。據研究表明，部分阿爾茨海默病 （alzheimerdisease，AD）患者的海馬和新皮質的乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）會顯著減少。上述2種環二肽抑制AChE活性，導致AChE的減少，達到明顯改善和緩解AD患者的癥狀的成果。這為研發AChE抑制劑提供了新方向。

此外，環二肽還可以發揮神經保護和神經調節功能。已知cyclo（Gly-Pro）（CGP）對中樞神經系統有良好作用，包括抗健忘、促進記憶作用[53]，神經保護作用[54]。 Kaneko等[55]對口服CGP促進大鼠中風模型的任務學習展開研究。已知達到學習標準所需天數的主要影響因素可能是病變區的大小。而且腦室下區（subventricular zone，SVZ）神經干細胞數量的增加被認為是皮質損傷后新神經元的來源。在該實驗中，他們監測到大鼠在口服CGP后損傷體積減小，干細胞數量增加。低CGP組大鼠學會任務的所需時間更短。據研究表明[56]：大多數內源性IGF-1與IGFBP-3結合，少部分游離的IGF-1通過與IGF-1R結合，影響神經元生長、存活和生長。CGP可以通過與內源性IGF-1競爭結合IGFBP-3來調節游離的IGF-1。他們認為是因為外源性CGP的添加調節了IGF-1的量。損傷區域附近的IGF-1濃度增加，促進了學習。該報道首次闡述了口服最佳劑量的CGP可通過神經可塑性和網絡重構的方式，促進局灶性缺血性梗死大鼠的感覺-運動聯想學習，而非通過神經保護作用。該研究結果提示CGP給藥有望成為加速腦損傷修復的策略[55]。

3.6 其他

除了上述的生物活性以外，已有研究還發現：cyclo（Leu-Phe）可作為凝膠因子組成超分子水凝膠[57]；cyclo（His-Pro）能調控食欲及能量代謝[58]、可抑制人類酗酒[59]；cyclo（Gly-Gln）對脫癮性腦綜合征有治療意義[60]；cyclo（Tyr-Tyr）對增加心率（HR）和冠脈血流量（CF）有幫助；cyclo（Phe-Tyr）可以降低HR、CF、左心室收縮壓（LVSP） 和心臟傳導速率[61]；cyclo（Ala-Leu）、cyclo（Ala-Ile）、cyclo（Ala-Val）、cyclo（Phe-Leu）、cyclo（Ala-Pro）、cyclo（Phe-Val）具有細胞周期抑制活性[62]；cyclo（Ala-Va1）、 cyclo（Gly-Leu）、cyclo（Tyr-Asp）可以能極顯著地促進 HUVECs血管生成（Plt;0.01或0.001）[63]；cyclo（Val-Pro）抑制泛細胞因子，有望成為新的抗炎藥等[54]。

4 總結和展望

綜上所述，環二肽的生物活性不僅限于抗菌、抗腫瘤，還包括影響抗氧化、降血糖、加速腦損傷修復等作用。現在的科學技術越來越發達，我們能夠更容易地提取出環二肽類化合物，也能更容易合成環二肽類化合物，環二肽是環肽類化合物里最小，最簡單的環肽化合物，也是最有特點的化合物。本課題組在對20余種化學合成的環二肽樣品進行細胞毒性實驗時，發現幾種對NIH-3T3細胞生長具有促進作用的活性結構。由此可見，通過合理設計與化學合成有望開發出新型功能環二肽。

根據最新的文獻及數據總結了多種環二肽的生理活性，它們可以作為信息分子參與細胞間信息傳遞，也可以抗腫瘤、抑菌、抗氧化、降血糖和提高心血管系統能力等，如表1所示等。綜上所述，希望加強環二肽的生物學活性和藥理價值方面的研究，更加充分地了解它的特性，發掘它在抗菌、抗腫瘤藥物研發、農業應用等方面更大的潛力，創造出更大的應用價值。

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