補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療腎虛痰阻型PCOS伴胰島素抵抗不孕癥的臨床觀察

基金項(xiàng)目：陽(yáng)江市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：SF2021104）

作者單位：529500" 廣東省陽(yáng)江市婦幼保健院不孕不育科（何海琴、宋玉華、廖貴鳳、林振龍、雷雪蘭）；婦科門診（周鳳潔）；婦科（張配華）

【摘要】" 目的" 觀察補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍對(duì)腎虛痰阻型多囊卵巢綜合征（PCOS）伴胰島素抵抗（IR）不孕癥患者的臨床療效。方法" 選擇2021年7月- 2023年5月陽(yáng)江市婦幼保健院婦科門診收治的90例腎虛痰阻型PCOS伴IR不孕癥患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法結(jié)合組間基線資料均衡可比的原則分為觀察組、對(duì)照A組、對(duì)照B組，每組30例。觀察組采用補(bǔ)腎化痰方+鹽酸二甲雙胍治療，對(duì)照A組采用補(bǔ)腎化痰方治療，對(duì)照B組采用鹽酸二甲雙胍治療。比較三組患者治療前后的激素水平、胰島素抵抗指數(shù)、排卵率及妊娠率。結(jié)果" 治療的3個(gè)周期后，觀察組患者卵泡刺激素（FSH）水平gt;對(duì)照A組gt;對(duì)照B組，觀察組患者促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平lt; 對(duì)照A組lt;對(duì)照B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。觀察組成熟卵泡排卵率、妊娠率gt;對(duì)照A組gt;對(duì)照B組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論" 補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍在PCOS伴IR患者的治療中能夠有效改善激素及代謝水平，提高受孕幾率。

【關(guān)鍵詞】" 多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗；不孕癥；補(bǔ)腎化痰法；鹽酸二甲雙胍

中圖分類號(hào)" R259" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2024）08--04

Clinical study on the combination of kidney tonifying and phlegm resolving therapy with metformin hydrochloride in the treatment of infertility in PCOS with kidney deficiency and phlegm obstruction type and insulin resistance" He Haiqin， Song Yuhua， Zhou Fengjie， Zhang Peihua， Liao Guifeng， Lin Zhenlong， Lei Xuelan. Yangjiang Maternal and Child Health Hospital Infertility Department， Yangjiang 529500， China

【Abstract】" Objective" To explore the therapeutic effect of tonifying kidney and eliminating phlegm and metformin hydrochloride on infertility of kidney deficiency and phlegm-blocked polycystic ovary syndrome （PCOS） and insulin resistance（IR）. Methods" 90 cases of patients with kidney deficiency and phlegm-type PCOS with IR infertility were selected from the gynecological clinic of Yangjiang Maternal and Child Health Hospital from July 2021 to May 2023. The observation group， control group A and control group B were divided into 30 cases each by using randomized numerical table method and principle of balanced and comparable baseline data between the groups. The observation group was treated with Kidney Tonifying and Phlegm Resolving Formula+metformin hydrochloride，control group A was treated with Kidney Tonifying and Phlegm Resolving Formula，control group B was treated with metformin hydrochloride.Hormone levels， insulin resistance index， ovulation rate and pregnancy rate of the three groups were compared. Results" After 3 cycles of treatment， follicle stimulating hormone（FSH） level of patients in the observation group wasgt;control Agt;control B. Luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2） and testosterone （T） levels of patients in the observation group werelt;control Alt;control B（Plt;0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of mature follicles in the observation group weregt;control Agt;control B（Plt;0.05）. Conclusion Kidney Tonifying and Phlegm Resolving formula combined with metformin hydrochloride can effectively improve hormone and metabolism levels and increase the chances of conception in treatment of PCOS with IR patients.

【Key words】" Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Infertility; Kidney tonifying and phlegm resolving therapy; Metformin hydrochloride

多囊卵巢綜合征（PCOS）為育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，有研究顯示[1]約40%～60%的PCOS患者伴有不孕癥，與患者長(zhǎng)期無排卵密切相關(guān)。多囊卵巢綜合征不孕癥發(fā)生的病因主要是高雄激素血癥、糖代謝異常[2]。其中，胰島素抵抗（IR）引起的糖代謝異常是其中心環(huán)節(jié)[3]。因此，積極改善患者胰島素抵抗，糾正代謝異常是本病治療的重點(diǎn)。二甲雙胍是西醫(yī)治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗不孕癥的常用藥，但其單一用藥作用有限，且胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故臨床亟需探索療效更佳的治療方案。隨著中醫(yī)學(xué)科的應(yīng)用普及，越來越多研究證實(shí)[4]中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗不孕癥有較為獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。陽(yáng)江市為嶺南沿海地區(qū)，氣候偏濕，當(dāng)?shù)鼗颊咂群ｕr，體質(zhì)多為痰濕質(zhì)，考慮腎為生殖之臟，故腎虛痰阻證的多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗不孕癥患者較常見。本研究針對(duì)腎虛痰阻證PCOS伴胰島素抵抗不孕癥患者，實(shí)施補(bǔ)腎化痰法聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療，觀察對(duì)患者內(nèi)分泌性激素、代謝及妊娠情況的影響，以明確該治療方案的臨床價(jià)值。

1" 對(duì)象與方法

1.1" 研究對(duì)象

選擇2021年7月- 2023年5月陽(yáng)江市婦幼保健院婦科門診收治的90例腎虛痰阻型PCOS伴胰島素抵抗不孕癥患者為研究對(duì)象。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法結(jié)合組間基線資料均衡可比的原則分為觀察組、對(duì)照A組、對(duì)照B組，每組30例。三組患者的年齡、不孕病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)；患者均自愿參與研究并簽訂知情同意書。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[5]中PCOS的西醫(yī)診斷；②胰島素抵抗指數(shù)≥2.69，空腹胰島素水平高于基礎(chǔ)值5～10倍，符合胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③至少1年內(nèi)存在規(guī)律性生活，但未妊娠，符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；④符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中腎虛痰阻型不孕癥的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤年齡20～40歲，有生育要求。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在生殖器畸形、輸卵管阻塞等臟器病變；②患有卵巢早衰、高泌乳素血癥等其他可能引起月經(jīng)失調(diào)或不孕的疾病；③合并嚴(yán)重內(nèi)外科病變，或精神類疾病；④患者配偶生殖功能異常。

1.2" 治療方法

1.2.1" 觀察組" 采用補(bǔ)腎化痰方+鹽酸二甲雙胍治療。鹽酸二甲雙胍（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，中美上海施貴寶藥業(yè)，規(guī)格0.5g/片）隨餐口服，0.5g/次，3次/d。同時(shí)在患者月經(jīng)第7d開始服用補(bǔ)腎祛痰方，組方包括：半夏10g，陳皮10g，茯苓10g，黨參8g，白術(shù)8g，菟絲子15g，巴戟天10g，甘草6g，雞血藤10g。本方采用中藥配方免煎顆粒，由陽(yáng)江市婦幼保健院中藥房提供，生產(chǎn)廠家為一方藥業(yè)有限公司制藥廠。連續(xù)服藥7天，2次/日，早晚分服，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，若期間懷孕則停藥。

1.2.2" 對(duì)照A組" 采用補(bǔ)腎化痰方治療，補(bǔ)腎化痰方中藥組成及其用量、療程同觀察組，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，若期間懷孕則停藥。

1.2.3" 對(duì)照B組" 采用鹽酸二甲雙胍治療，二甲雙胍用法用量同觀察組，連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期，若期間懷孕則停藥。

三組患者在上述用藥基礎(chǔ)上，于月經(jīng)第5d口服來曲唑（國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，江蘇恒瑞藥業(yè)），5.0mg/次，1次/d，持續(xù)用藥5天。并在監(jiān)測(cè)到排卵后口服地屈孕酮（批準(zhǔn)文號(hào)H20110211，蘭蘇威制藥），10mg/次，2次/d，持續(xù)用藥10d。

1.3" 觀察指標(biāo)

（1）內(nèi)分泌激素指標(biāo)：包括卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）的水平。

（2）胰島素抵抗指數(shù)：包括患者空腹血糖、空腹胰島素。胰島素抵抗指數(shù)=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5。

（3）排卵率、妊娠率：治療3個(gè)月后記錄患者排卵狀況，并隨訪6個(gè)月，了解其妊娠結(jié)局。

1.4" 數(shù)據(jù)分析方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“±s”表示，三組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 三組患者內(nèi)分泌激素指標(biāo)比較

治療前，三組患者FSH、LH、E2、T水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療3個(gè)月經(jīng)周期后，三組患者FSH均升高，LH、E2、T均降低，但觀察組患者FSH水平gt;對(duì)照A組gt;對(duì)照B組，觀察組患者LH、E2、T水平lt;對(duì)照A組lt;對(duì)照B組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.2" 三組患者胰島素抵抗指數(shù)比較

治療前，三組患者胰島素抵抗指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療3個(gè)月經(jīng)周期后，三組患者胰島素抵抗指數(shù)均降低，但組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），其中，觀察組患者的胰島素抵抗指數(shù)顯著低于兩個(gè)對(duì)照組，見表3。

2.3" 三組患者排卵及妊娠情況對(duì)比

經(jīng)隨訪，觀察組患者排卵率、妊娠率gt;對(duì)照A組gt;對(duì)照B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

表3" 三組患者胰島素抵抗指數(shù)比較

組別 治療前 治療后

觀察組（n=30） 4.56±0.60 2.48±0.43

對(duì)照A組（n=30） 4.50±0.53 3.45±0.35

對(duì)照B組（n=30） 4.28±0.56 3.26±0.38

F值 1.978 52.339

P值 0.145 0.000

表4" 三組患者排卵及妊娠情況對(duì)比

組別 排卵 妊娠

例數(shù) 率（%） 例數(shù) 率（%）

觀察組（n=30） 26 86.67 20 66.67

對(duì)照A組（n=30） 16 53.33 11 36.67

對(duì)照B組（n=30） 14 46.67 12 40.00

χ2值 11.723 6.502

P值 0.003 0.039

3" 討論

在中醫(yī)學(xué)中，無“多囊卵巢綜合征”病名記錄，但依據(jù)其癥狀歸屬于“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”等范疇。關(guān)于本病病機(jī)，《丹溪心法》中指出：“痰挾瘀，形成窠囊”“若為肥盛婦人，稟受甚厚，易致經(jīng)水不調(diào)，不能成胎” [8]。《萬氏婦人科》同樣記載：“肥碩者，膏脂豐滿，宮口不開；挾痰者，痰涎壅盛，血海之波不流，故有月經(jīng)后期。及為濁、為滯、為經(jīng)閉、為無子之病[9]。”由此可見，中醫(yī)認(rèn)為痰濕與月經(jīng)不調(diào)、不孕密切相關(guān)[10]。此外，《素問》曰：“女子七歲，腎氣旺；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子。”月經(jīng)產(chǎn)生及生殖基于腎—天癸—沖任—胞宮軸。腎藏精，主生殖，腎氣盛弱與生殖功能緊密聯(lián)系，腎氣旺，天癸到，精血充足，胞脈通暢，經(jīng)血如期而至，兩精相搏則受孕。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[11-12]，腎虛痰阻是PCOS伴IR不孕癥的中醫(yī)病機(jī)，治療宜補(bǔ)腎化痰。

本研究將補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍用于腎虛痰阻證PCOS伴IR不孕患者，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察組患者的FSH、LH、E2、T測(cè)定值明顯優(yōu)于對(duì)照A組、對(duì)照組B組，提示補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍能夠顯著改善PCOS伴IR不孕患者的內(nèi)分泌激素。分析其原因可能是，下丘腦為下丘腦—垂體—卵巢軸的啟動(dòng)點(diǎn)，主要通過釋放促性腺激素分泌激素（GnRH），并經(jīng)過垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉，促使其分泌FSH、LH，GnRH和腦垂體促性腺激素分泌細(xì)胞的特異性受體結(jié)合后刺激促性腺激素的產(chǎn)生和釋放，調(diào)控卵巢分泌性激素[13]。中醫(yī)學(xué)中的腎—天癸—沖任—胞宮軸與下丘腦—垂體—卵巢軸雖為兩種不同的理論體系，但其所闡述的概念相似，均體現(xiàn)了腎氣在生殖過程中起關(guān)鍵作用。本研究所用的補(bǔ)腎化痰方有補(bǔ)腎健脾作用，可對(duì)腎—天癸—沖任—胞宮軸發(fā)揮調(diào)控。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[14]，補(bǔ)腎化痰方中應(yīng)用的菟絲子、巴戟天等補(bǔ)腎中藥能夠下調(diào)血漿環(huán)磷酸腺苷含量，修復(fù)性腺組織，對(duì)下丘腦—垂體—卵巢軸功能紊亂有調(diào)節(jié)作用。

在代謝改善方面，本研究結(jié)果顯示觀察組患者治療后的胰島素抵抗指數(shù)優(yōu)于對(duì)照A組、對(duì)照B組，與張楚楚等[15]研究結(jié)果相符，提示補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合二甲雙胍能夠更好地提升胰島素敏感性。補(bǔ)腎化痰方中白術(shù)的主要化學(xué)成分白術(shù)多糖、茯苓的主要化學(xué)成分茯苓多糖可通過多途徑、多靶點(diǎn)改善機(jī)體免疫力，間接調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促進(jìn)機(jī)體代謝，進(jìn)而有助于糾正胰島素抵抗[16]。菟絲子的有效成分菟絲子黃酮也可以負(fù)反饋抑制MAPK/ERK信號(hào)通路調(diào)控機(jī)體性激素分泌，改善胰島素抵抗[17]。巴戟天主要成分巴戟天多糖能夠調(diào)控多囊卵巢綜合征模型大鼠內(nèi)分泌紊亂[18]。因此，補(bǔ)腎化痰方中多味中藥可通過不同作用機(jī)制改善患者胰島素功能。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的排卵率、妊娠率明顯高于對(duì)照A組、對(duì)照B組。分析原因可能是補(bǔ)腎化痰方中菟絲子、巴戟天補(bǔ)腎養(yǎng)肝、益腎養(yǎng)精；半夏、陳皮健脾和胃、燥濕化痰；茯苓、白術(shù)利水滲濕，黨參益氣健脾；雞血藤活血通絡(luò)，全方相互配伍共奏補(bǔ)腎健脾、利水燥濕、益氣活血的作用，使氣血充足、脾腎健旺，胞胎有根，故能助孕。

綜上所述，補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療PCOS伴IR不孕癥能夠有效改善患者的激素及代謝水平，提高受孕幾率。

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[2024-04-01收稿]