DEB-TACE治療肝功能Child-Pugh評分8分肝細胞癌的療效評價

卞帥 石奇 謝志江 周旭升 汪磊 朱敏 戴家應(yīng)

原發(fā)性肝癌為全球范圍常見癌癥第6 位及癌癥死亡因素第3 位，中國為肝癌發(fā)病大國，目前在我國較為常見的惡性腫瘤中，原發(fā)性肝癌位居第4 位，是第2 位腫瘤致死病因，且在原發(fā)性肝癌中肝細胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）占比為75%～85%，已成為嚴(yán)重影響我國居民健康的一種疾病[1]。肝切除術(shù)為肝癌患者的最佳治療選擇，特別是針對早期肝癌患者，由于肝癌前期臨床表現(xiàn)不明顯，大部分肝癌患者一經(jīng)檢查就已經(jīng)到中、晚期，從而錯失最佳治療時間。目前對中晚期肝癌患者治療主要采用的方式為經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），根據(jù)化療方式的不同分為2類，包括常規(guī)TACE（conventional-tace，cTACE）和藥物洗脫微球TACE（drug eluting beads-TACE，DEBTACE）[2]。研究表明，與cTACE 相比，DEB-TACE 具有良好的治療效果、更長生存期和至少相似的安全性，使患者獲益更多[3]。CalliSpheres 載藥微球作為國產(chǎn)新產(chǎn)品，在載藥速度、載藥量及緩釋時間等方面表現(xiàn)了良好的優(yōu)勢[4]。然而，對于中晚期肝癌給予CalliSpheres載藥微球進行治療肝功能Child-Pugh 分級B 級8 分的安全性和治療效果，近幾年相關(guān)文獻報道比較少。本研究旨在分析實施CalliSpheres 載藥微球治療中晚期肝癌患者經(jīng)治療后的安全性及近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年11 月—2022 年11 月于安慶市立醫(yī)院介入治療科診治的肝癌患者20 例，總膽紅素32 ～51μmol/L，平均總膽紅素（42.15±6.50）μmol/L；白蛋白 31 ～45 g/L，平均白蛋白（33.41±4.26）g/L；凝血酶原時間11 ～18 s，平均凝血酶原時間（14.37±2.19）s ；有腹腔積液20 例，無腹腔積液0 例；有肝性腦病5 例，無肝性腦病5 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有研究對象都需符合《原發(fā)性肝癌中西醫(yī)結(jié)合介入診療專家共識（試行第一版）》[5]中對肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且取下的病理組織經(jīng)診斷為原發(fā)性肝細胞肝癌。（2）年齡18 ～80 歲，預(yù)計生存期≥3 個月。（3）腫瘤數(shù)目≤3 個、最大直徑≤10 cm（單個＞5 cm，或2 ～3 個、至少1 個＞3 cm）。（4）肝功能Child-Pugh分級[6]B 級8 分，且經(jīng)美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分[7]≤2 分，見表1。（5）凝血功能處于正常、無出血傾向或可經(jīng)治療凝血功能異常改善者。（6）白細胞計數(shù)≥3.0×109/L，血小板計數(shù)≥50×109/L。（7）凝血酶原時間（prothrombin time，PT）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≤2.3或延長≤3 s。（8）血清肌酐小于正常上限的1.5 倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）彌漫性肝癌。（2）膽管細胞癌。（3）Ⅲ～Ⅳ級門靜脈癌栓。（4）腫瘤的體積超過肝臟體積的2/3 者。（5）經(jīng)治療后無法改善凝血功能異常，有顯著的出血跡象者。（6）未控制的感染，如敗血癥、膽系感染、肝膿腫等。（7）孕婦及哺乳期婦女。（8）無法進行CT/MRI 檢查者。本研究經(jīng)安慶市立醫(yī)院倫理委員會的審查批準(zhǔn)，患者知情并簽署同意書。

表1 手術(shù)前后肝功能變化比較 （±s）

表1 手術(shù)前后肝功能變化比較 （±s）

注：t1，P1 值為術(shù)后1 周與術(shù)前比較；t2，P2 值為術(shù)后1 個月與術(shù)前比較。

時間總膽紅素（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）白蛋白（g/L）術(shù)前15.83±5.8331.20±8.3361.17±41.8449.52±3.84術(shù)后1 周29.05±10.19143.55±17.50188.67±64.7152.05±5.51術(shù)后1 個月20.30±8.9229.90±12.1049.87±19.4350.22±4.00 F 值12.480489.23656.4481.676 P 值＜0.001＜0.001＜0.0010.916 t1 值5.03625.9247.4001.685 P1 值＜0.001＜0.001＜0.0010.314 t2 值1.8760.3961.0950.565 P2 值0.1230.6130.1140.435

1.2 方法

1.2.1 栓塞材料

采用CalliSpheres 可載藥微球（購自蘇州恒瑞伽俐生生物醫(yī)藥科技公司，規(guī)格：1 g/7 mL，100 ～300 μm 或300 ～500 μm/瓶），化療藥物為吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg）。

1.2.2 DEB-TACE

采用改良塞丁格技術(shù)（Seldinger technique，Seldinger）穿刺右股動脈，置入5F 動脈短鞘，將RH 導(dǎo)管插入右股動脈、肝動脈及其分支進行常規(guī)動脈造影，明確腫瘤供血動脈。通過微導(dǎo)管超選取腫瘤供血動脈。DEB-TACE選擇合適粒徑的載藥微球，注射用水或5% 葡萄糖水溶解吡柔比星60 ～80 mg，藥物濃度不低于20 mg/mL，選用1 瓶合適粒徑（100 ～300 μm 或300 ～500 μm）載藥微球加載吸附吡柔比星30 min。然后以1 ∶1.1 或1 ∶1.2的比例加入非離子型造影劑并混勻，靜置5 min。以不超過1 mL/min 速率間斷，且在腫瘤供血動脈中緩慢注入載藥微球，注射時注意保持注射器內(nèi)微球分布均勻，防止微球沉淀。根據(jù)腫瘤供血情況逐支超選、栓塞。觀察對比劑流速，待達到栓塞終點（腫瘤供血動脈末梢血管接近停滯，即造影劑在血管內(nèi)停滯4 ～6 個心動周期）時停滯注射。5 min 后再次進行血管造影，若仍存在腫瘤染色則繼續(xù)栓塞。術(shù)后予以必要的對癥處理，包括加強保肝、抑酸護胃、止吐、營養(yǎng)支持等。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測術(shù)前、術(shù)后1 周和術(shù)后1個月患者的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白、總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）的指標(biāo)水平。囑咐患者經(jīng)常到院復(fù)查，需每月1次檢查，根據(jù)改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRECISET）對患者的狀況進行評價[8]，主要包括疾病進展（progressive disease，PD）、 部分緩解（partial response，PR）、 完全緩解（complete response，CR）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），客觀緩解率＝（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%，疾病控制率＝（CR+PR+SD）例數(shù)/ 總例數(shù)×100%。關(guān)注患者治療期間的不良反應(yīng)（如發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐等）情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本均數(shù)t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 介入治療情況

20 例患者接受CalliSpheres 載藥微球治療，且治療都已順利完成，患者在經(jīng)手術(shù)治療后的平均住院時間為（5.97±0.29）d。

2.2 手術(shù)前后肝功能變化

與術(shù)前相比，術(shù)后1 周，ALT、AST 及總膽紅素明顯升高（P＜ 0.05）；但白蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；與術(shù)前相比，在經(jīng)手術(shù)治療1 個月后，經(jīng)檢查肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)至正常水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.3 介入治療效果比較

患者在經(jīng)手術(shù)治療1 個月后，療效分別為疾病進展（PD）2 例、部分緩解（PR）11 例、疾病穩(wěn)定（SD）5 例和完全緩解（CR）2 例，客觀緩解率為65.0%（13/20），疾病控制率為90.0%（18/20）復(fù)查MRI 顯示，相比治療前，經(jīng)DEB-TACE 治療后右肝區(qū)的腫瘤實現(xiàn)完全壞死，見圖1。 7例患者后續(xù)接受了靶免系統(tǒng)治療。

圖1 1 例肝癌患者行DEB-TACE 治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)

術(shù)后主要的不良反應(yīng)主要包括有輕度惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱，且有13 例患者經(jīng)手術(shù)治療后出現(xiàn)了腹痛，有5 例患者發(fā)熱、還有6 例患者發(fā)生了惡心嘔吐癥狀，在經(jīng)對癥治療后，患者有所好轉(zhuǎn)。且所有患者在術(shù)后都沒有發(fā)生消化道及腹腔出血、膽汁漏合并感染等并發(fā)癥。

3 討論

肝細胞癌為全世界較為常見的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重危及人們的生命，多因診斷晚和異質(zhì)性而預(yù)后差[9]。研究顯示，臨床相關(guān)特征和患者的預(yù)后效果有密切聯(lián)系[10]。

手術(shù)切除為肝癌治療較有效的措施，然而僅25%的患者適合手術(shù)切除，即使接受切除手術(shù)的患者，仍有高達75%的復(fù)發(fā)率[11]。TACE 為臨床近年來較常應(yīng)用于肝細胞癌介入治療的一項技術(shù)，該技術(shù)通過將有關(guān)抗腫瘤藥物和碘油水乳栓塞試劑注射到腫瘤的供血動脈中，使其在腫瘤組織中呈現(xiàn)低氧、高毒性，同時還能進一步殺死腫瘤細胞。據(jù)相關(guān)研究顯示，TACE 碘油的沉積與患者的預(yù)后效果有很大聯(lián)系；同時，TACE 治療還可作為包括不適合手術(shù)在內(nèi)的中期肝癌患者的一線選擇[12]。作為TACE 的新一代技術(shù)之一，DEB-TACE 的原理是將化療藥物裝載在微球上，當(dāng)注入腫瘤時，它將可持續(xù)地釋放藥物超過2 周[13]。DEBTACE 已被證明其有效性，能夠延長患者生存期，并且化療栓塞綜合征發(fā)生較少[14]。因此，筆者開展了這項研究，以進一步探討其在Child-Pugh 評分8 分肝癌患者中的有效性與安全性。

維持腫瘤內(nèi)部的藥物濃度是肝癌介入治療中的關(guān)鍵。CalliSpheres 載藥微球可作為新型的栓塞劑與化療藥物進行混懸，應(yīng)用到TACE 的治療中，實現(xiàn)藥物在腫瘤內(nèi)部持續(xù)釋放[15]。與碘油相比，CalliSpheres 栓塞微球?qū)儆谝活愋滦蚑ACE 栓塞材料，有較高的安全性和較大的可載藥量，同時還具有緩釋效應(yīng)，在一定程度上可以使藥物長期穩(wěn)定地釋放[16]。本研究結(jié)果顯示，針對Child-Pugh 評分8 分的肝癌，選用CalliSpheres 可載藥微球治療起效果較好。本研究表明，對肝癌施以CalliSpheres 栓塞微球TACE 治療治療1 個月后客觀緩解率為65.0%（13/20），疾病控制率為90.0%（18/20）。

晚期肝癌患者的肝功能降低，通常被認(rèn)為是決定治療方案的關(guān)鍵[14]。肝功能不良會限制晚期肝癌患者的治療選擇。一些潛在疾病，如肝硬化、酒精性肝炎或病毒性肝炎等均可導(dǎo)致肝功能異常。本研究顯示，與肝功能相關(guān)的實驗室指標(biāo)，大多數(shù)在化療栓塞治療后快速惡化，并在首次介入術(shù)后約1 個月恢復(fù)。

疼痛、惡心嘔吐和發(fā)熱是肝癌患者經(jīng)DEB-TACE治療后常見的幾種不良反應(yīng)。一項研究顯示，疼痛、發(fā)燒、惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為63.3%、34.7%、18.4%、28.6%[17]。在另一項研究中也報告了包括疼痛（96%）、嘔吐（16%）和發(fā)熱（77%）在內(nèi)的不良反應(yīng)，該研究用CalliSpheres 微球治療肝癌患者[18]。本研究中，疼痛、惡心、嘔吐和發(fā)熱發(fā)生率分別為13 例（65%）、6 例（30%）、5（25%）。與以前的研究相比，本研究中觀察到的發(fā)熱的發(fā)生率較低，這可能是因為對過敏反應(yīng)進行了預(yù)防性的治療，因此，發(fā)熱在本研究中可能比較溫和。與傳統(tǒng)的碘油相對比，對于原發(fā)性肝癌的治療，采用載藥微球栓塞術(shù)可獲得良好的療效，從而在很大程度上減少并發(fā)癥發(fā)生。本研究20 例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（如膽汁漏合并感染、肝功能衰竭、腫瘤破裂出血、肝膿腫等）。

目前的研究存在若干局限性。首先，本研究中的樣本量相對較小，因此有必要進行更大的樣本量進一步研究，以驗證CalliSpheres 載藥微球TACE 治療Child-Pugh 評分8 分肝癌患者的安全性和有效性。其次，作為一個現(xiàn)實的研究，可能會出現(xiàn)一些復(fù)合因素，因此需要進一步的隨機對照試驗驗證。最后，這是一個單中心的研究，這可能會導(dǎo)致患者的選擇偏倚，進一步的多中心研究是必要的。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球應(yīng)用于TACE 對治療Child-Pugh 評分8 分肝癌具有良好的效果，是一種臨床上積極和安全的治療選擇，但進行大量的隨機對照試驗證實仍然是必要的。當(dāng)然，CalliSpheres 載藥微球較傳統(tǒng)的TACE 優(yōu)勢明顯，本文研究結(jié)果為進一步研究這種動脈化療栓塞治療方法提供了依據(jù)。