類風濕關節炎的晝夜節律及糖皮質激素時間治療的研究概述

崔婷 廖令涵 曾朱 周海燕

【摘 要】 從類風濕關節炎的臨床癥狀、促炎細胞因子、糖皮質激素、褪黑素、催乳素的晝夜節律探討類風濕關節炎的炎癥病理機制及糖皮質激素的治療時間。國內外諸多研究表明，類風濕關節炎的炎癥反應與夜間褪黑素、催乳素的過度升高及糖皮質激素的相對不足兩方面密切相關；早期使用甲氨蝶呤加小劑量糖皮質激素治療可有效緩解類風濕關節炎的臨床癥狀及降低疾病活動度，然而小劑量糖皮質激素的治療時間一直存在爭議。目前，臨床以隔日療法（在隔日早晨一次性給予2 d的皮質類固醇總量）為主，但近年來研究表明，改良釋放型糖皮質激素（在22：00定時口服藥物，在2：00—3：00釋放藥物）比常規即刻釋放型糖皮質激素具有更好的療效。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；晝夜節律；促炎細胞因子；糖皮質激素；褪黑素；催乳素；綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

自身免疫介導的慢性進行性疾病，滑膜是主要靶組織，主要病理特征是持續的滑膜增生和炎癥，最終導致關節損傷、軟骨破壞和骨侵蝕。早期癥狀包括全身不適、關節腫脹和壓痛以及晨僵［1-2］。RA影響全球0.5%～1.0%的人口，在女性中更為普遍，發病率隨著年齡的增長顯著增加［3］。在亞洲，RA發病率為0.3%～0.5%［4］。RA早期診斷和治療可以避免或減緩90%患者關節損傷的進展，從而預防不可逆的殘疾。治療目標是在6個月內使患者緩解或至少處于低疾病活動度的狀態。早期使用甲氨蝶呤加小劑量糖皮質激素治療可改善結局并預防RA相關殘疾［5］。

諸多臨床試驗研究發現，改良釋放型糖皮質激素（在22：00定時口服藥物，在2：00—3：00釋放藥物）比常規即刻釋放型糖皮質激素具有更好的療效。筆者將論述RA的晝夜節律及意義，并從抗炎激素（糖皮質激素）與促炎激素（褪黑素與催乳素）兩個方面探討RA的炎癥病理機制。

1 RA的晝夜節律

“晝夜節律”是指在不受外界約束的環境中持續24 h的生理周期。哺乳動物節律振蕩的控制中心是下丘腦視交叉上核。下丘腦視交叉上核主要是通過視神經接收來自視網膜的信號，并結合視神經和視網膜的功能接受外界的光暗調諧和節奏傳遞的提示充當身體的主時鐘［6］。生物信號和節律發生在一個復雜的網絡中，中樞神經系統、自主神經系統、內分泌腺、外周內分泌細胞/組織和免疫系統參與并相互作用。諸多研究表明，在RA中，臨床癥狀、促炎細胞因子、糖皮質激素、褪黑素、催乳素均具有晝夜節律。

1.1 臨床癥狀 RA的癥狀往往遵循晝夜節律模式，主要癥狀如關節疼痛和僵硬通常在早晨最明

顯［4，7］。除此之外，RA患者的疲勞癥狀也在清晨最為嚴重，表現出明顯的晝夜節律［8］。這種晝夜節律是由地球自轉的節奏和光暗交替所控制的［9］。已有文獻表明，晨僵的持續時間與RA疾病活動之間顯示出中度相關性，晨僵比炎癥指標與功能障礙有更密切的相關性［10］。中醫對RA癥狀的描述也有節律性，如《濟生方》中提到：“病歷節晝輕夜重，疼痛徹骨，如虎咬嚙撕抓，乃百虎歷節風也。”［11］西醫學與中醫學都認識到RA患者的癥狀在清晨明顯惡化，并隨著一天的進展而改善。

1.2 促炎細胞因子 RA的癥狀，比如早晨關節僵硬和疼痛，與夜間升高的促炎細胞因子水平有明顯的時間關系，促炎細胞因子在清晨分泌達到高峰［7］。STRAUB等［12］研究發現，RA患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）-6等促炎細胞因子早晨高度增加，但在中午后水平非常低。CUTOLO等［8］研究發現，在RA中，初級和次級免疫細胞也增加其他促炎細胞因子（如IL-8、IL-12和IL-17）的產生，也可能與晝夜節律過程相關。促炎細胞因子水平在清晨達到高峰是RA患者關節晨僵和疼痛加劇的重要原因。

1.3 褪黑素、催乳素與糖皮質激素 糖皮質激素具有良好的抗炎和免疫抑制作用［13］。內源性糖皮質激素合成節律是在2：00—4：00開始上升，在6：00—8：00達到峰值，在22：00—2：00達到最低點。糖皮質激素分泌出現兩個高峰，一個大高峰在8：00左右，一個小高峰在14：00左右［14］。

在RA患者中，褪黑素在21：00開始分泌，催乳素在21：30開始分泌，促炎細胞因子水平在2：00—3：00開始升高，褪黑素在7：30停止分泌［8］。褪黑素和催乳素在夜間產生，具有促炎作用。RA患者夜間褪黑素分泌明顯增加，病程較短的RA患者在早晨褪黑素水平較高［15］。此外，在RA患者滑膜組織巨噬細胞和關節液中均可檢測到褪黑素，其可刺激人外周血單個核細胞分泌IL-1、IL-6等促炎細胞因子［16］。CUTOLO［17］通過研究發現，一些促炎細胞因子的釋放模式和血清濃度可能由促炎激素（褪黑素和催乳素）觸發，遵循24 h每日循環。

2 RA炎癥反應與相關激素的研究

褪黑素、催乳素和糖皮質激素是重要的授時因子，影響人體的晝夜節律，且它們的受體分布廣泛，對免疫細胞、免疫分子均有影響［18］。根據神經內分泌免疫晝夜節律活動，即使在健康的條件下，夜間促炎激素（褪黑素和催乳素）也會在深夜增加，并激活夜間免疫反應，而隨后的皮質醇升高會在清晨降低持續的免疫反應［19］。

褪黑素的分泌在夜間達到峰值，而皮質醇的分泌在清晨達到峰值。人類細胞因子的產生似乎有一種受激素調節支配的晝夜節律性。RA患者的細胞免疫反應（Th1）峰值更高，是因為增加的褪黑素（誘導Th1）和減少的皮質醇（誘導Th2）之間的平衡改變。RA患者的促炎細胞因子γ干擾素、TNF-α、IL-1和IL-12的分泌高峰發生在清晨。從某種角度上來看，RA可被視為在持續炎癥條件下的“相對腎上腺功能不全”［9］。MOK等［4］認為，RA患者晨僵遵循外周激素的晝夜節律，神經內分泌和免疫系統之間存在密切聯系。在午夜，皮質醇水平會達到一個低谷，而褪黑素與催乳素會增加，這與促炎細胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平上升有關。在RA患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸被鈍化了，且皮質醇的自然峰值滯后于IL-6水平的升高。CUTOLO［17］也通過多次研究發現，晝夜節律影響細胞功能，包括促炎細胞因子和趨化因子的夜間合成和釋放。在RA等慢性炎癥條件下，內源性皮質醇的晝夜節律振幅沒有如預期和要求的那樣增加，表明疾病誘導的腎上腺夜間皮質醇分泌減少［20］。

綜上所述，在RA的炎癥病理機制中，存在夜間促炎激素（褪黑素、催乳素）過度升高與抗炎激素（糖皮質激素）相對不足的平衡紊亂。在健康人中，褪黑素、催乳素與糖皮質激素應當隨著的晝夜節律正常消長，維持動態平衡。在RA患者中，這種正常的動態平衡被破壞，褪黑素、催乳素等促炎激素在夜間過度增長，不斷累積，糖皮質激素相對不足，導致促炎細胞因子水平在清晨達到高峰，故RA患者的關節疼痛和僵硬在早晨最為明顯。晨起后，隨著一天的發展，人體中糖皮質激素水平不斷升高，褪黑素、催乳素水平不斷下降，炎癥反應得到控制，故RA患者的臨床癥狀在白天得到緩解。

3 RA典型的時間治療——改良釋放型糖皮質激素

皮質醇是人體內最強的內源性抗炎物質，它在晚上的下調與清晨的炎癥反應增加有關，而在清晨的上調最有可能與抑制白天的炎癥有關［14］。促炎細胞因子在清晨升高和晨僵，采取定時給予糖皮質激素的方法可收獲更好的臨床療效。在炎癥過程最高時釋放的糖皮質激素可能是晨僵的適當治療策略［21］。

MOK等［4］研究表明，RA患者如果經歷了嚴重和長期的晨僵，在晚上服用糖皮質激素可能是合適的。對于晨間功能受損的RA患者，應考慮使用糖皮質激素作為改善病情抗風濕藥（DMARDs）的輔助藥物。BUTTGEREIT等［7］發現，在RA的治療中，與早晨服用相同劑量的糖皮質激素相比，改良釋放型糖皮質激素（在22：00定時口服藥物，在2：00—3：00釋放醋酸潑尼松）治療的時間與夜間血液中IL-6水平的增加相一致，可以有效減少晨僵和疼痛。CUTOLO等［8］推薦低劑量外源性糖皮質激素作為慢性炎癥疾病（如RA）的長期治療。在慢性炎癥/免疫條件下，通過夜間給予糖皮質激素來阻止促炎細胞因子在夜間上升，比在早晨治療已有的癥狀更有效。類似的時間治療方法也可能對DMARDs（如甲氨蝶呤）有效［17，22］。

大量臨床試驗表明，改良釋放型糖皮質激素治療RA優于常規即刻釋放型糖皮質激素。兩項納入600多例RA患者的隨機對照試驗（CAPRA-1和CAPRA-2）顯示［23-24］，改良釋放型醋酸潑尼松除常規即刻釋放醋酸潑尼松的所有已知治療效果之外，可使晨僵時間縮短。在CAPRA-1研究中，患者在12周治療后，與基線相比，接受小劑量改良釋放醋酸潑尼松的晨僵持續時間平均減少了44 min。

ALTEN等［21］在速釋型改為緩釋型醋酸潑尼松的110例RA患者的研究中發現，超過3個月的晨僵癥狀差異有統計學意義的減輕，并持續了9個月。晨僵減少約50 min，IL-6水平降低，疼痛和患者整體評估顯著改善。使用DMARDs和速釋型醋酸潑尼松的患者晨僵沒有顯著降低，當切換到緩釋型醋酸潑尼松時，晨僵有臨床意義的改善。在另一項臨床試驗中，有950例RA患者接受糖皮質激素和DMARDs治療，從速釋型醋酸潑尼松改為低劑量睡前緩釋型（2：00釋放）醋酸潑尼松，隨訪4個月；在完成4個月低劑量睡前緩釋型醋酸潑尼松治療的920例患者中，晨僵持續時間從第1天的（58±37） min降至終點（32±24） min（P < 0.001）；基線和終點之間，平均每日低劑量睡前緩釋型醋酸潑尼松龍劑量從8.2 mg降至6.7 mg［25］。除此之外，LANGENHEIM等［26］發現，使用改良釋放型醋酸潑尼松治療腎上腺功能不全的患者，與標準醋酸潑尼松相比，癥狀和疲勞減輕，再次表明在清晨醒來前增加糖皮質激素的重要性。

綜上，在RA的炎癥病理機制中，促炎激素（褪黑素和催乳素）在夜間過度升高、不斷累積，內源性糖皮質激素雖然在3：00左右開始分泌，但顯然不足以對抗過度升高的促炎激素。推薦RA患者在22：00定時口服改良釋放型糖皮質激素（藥物可在2：00—3：00釋放），從而降低促炎細胞因子的水平，減輕炎癥反應，有效緩解RA患者早晨的僵硬和疼痛等臨床癥狀。

4 小結與展望

我國逐漸步入老齡化社會，RA的發病率會隨著年齡的增長而增加，因此需要更加關注。RA發病機制尚不完全明確，如何更加快速且有效地在早期降低疾病活動度與減少致殘率是需要共同解決的問題。RA的臨床癥狀、促炎細胞因子、糖皮質激素、褪黑素與催乳素均具有晝夜節律性，因此，時間醫學可能成為解決這一問題的突破點。

在RA的炎癥病理機制中，抗炎激素（糖皮質激素）與促炎激素（褪黑素、催乳素）具有明確的時間關系，即在夜間促炎激素（褪黑素、催乳素）水平過度升高與抗炎激素（內源性糖皮質激素）水平相對不足。

在RA的治療中，夜間增加RA患者的抗炎激素（糖皮質激素）水平十分必要，故改良釋放型糖皮質激素應當及時應用于臨床。

在臨床工作中，應更加關注RA臨床癥狀的晝夜節律，特別是與功能障礙密切相關的晨僵。晨僵的持續時間與嚴重程度或許應當成為RA患者疾病活動度的重要評價指標。

此外，中醫學重視人體“陰平陽秘”的狀態，即強調陰陽動態平衡的重要性，抗炎激素（糖皮質激素）與促炎激素（褪黑素、催乳素）作為陰陽的兩面，兩者的晝夜節律不僅僅表現在RA中，在其他疾病中或許也是如此。中醫“時間醫學-子午流注法”自古有之，應當秉持中西醫結合的治療理念，大力發展現代時間醫學。

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收稿日期：2023-08-30；修回日期：2023-10-12