紫癜1 號(hào)方治療兒童過(guò)敏性紫癜性腎炎臨床觀察

★ 朱衛(wèi)娜 曾慕煌 喻閩鳳 朱玲 黃爍佳 林雁 陳立紅 余紅英（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科 南昌 0006；.汕頭市中醫(yī)醫(yī)院兒科 廣東 汕頭 55000；.深圳市中醫(yī)院兒科 廣東 深圳 580；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨傷科 南昌 0006）

過(guò)敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）屬于全身性血管炎疾病。近幾年，HSP 發(fā)病率越來(lái)越高，患者并發(fā)紫癜性腎炎（henoch-schonein purpura nephritis，HSPN）的機(jī)率為30%～80%［1］。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞可能在HSPN 的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用［2］，死亡誘導(dǎo)因子（Factor asscioated suicide，F(xiàn)as）屬于Ⅰ型跨膜蛋白，廣泛分布于T、B 淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞上。研究表明，F(xiàn)as 受體具有促細(xì)胞凋亡作用［3］。本研究旨在觀察中藥復(fù)方紫癜1 號(hào)對(duì)HSPN 患兒尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（N-acetylglucosinase，NAG）、尿微量白蛋白（microalbumin，mALB）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），以及血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophile granulocyte，EOS）、Fas 的影響及其療效變化。具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究樣本選取2019 年10 月1 日—2020 年12 月30 日就診于深圳市中醫(yī)院門診和住院部診斷為HSPN 的患兒60 例，其中男性35 例（58.3%），女性25 例（41.7%），采用隨機(jī)數(shù)字分組法分為觀察組和對(duì)照組，各30 例。2 組患兒性別、年齡、病程、體重等一般資料比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較（±s，n=30）

組別 性別/例 年齡/歲 病程/月 體重/kg男 女觀察組 18 12 7.84±1.34 1.03±0.72 24.87±2.56對(duì)照組 17 13 7.35±2.42 0.96±0.56 24.83±3.01

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）》［4］。（1）血尿：肉眼可見(jiàn)血尿或1 周內(nèi)3 次鏡下尿紅細(xì)胞≥3 個(gè)/高倍視野（HP）。（2）蛋白尿：符合其中一條者。①1 周檢查3 次尿常規(guī)，定性是尿蛋白陽(yáng)性；②24 h 尿蛋白定量＞400 mg；③1 周內(nèi)3 次mALB 高于正常值。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）出現(xiàn)血尿和（或）出現(xiàn)蛋白尿；（3）未使用激素等免疫抑制劑。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）既往有異常出血史；（2）排除其他繼發(fā)性腎病及原發(fā)性腎病；（3）患有惡性腫瘤及合并嚴(yán)重肝腎損害或其他危重病；（4）對(duì)已知中藥成分過(guò)敏者。

1.5 治療方法［5］

1.5.1 觀察組 （1）口服中藥復(fù)方紫癜1 號(hào)。方劑組成：黃芪8 g，桃仁5 g，菟絲子8 g，旱蓮草9 g，女貞子9 g，貓爪草9 g，白茅根13 g，紫草7 g，小薊9 g，玉米須10 g，青風(fēng)藤10 g，蠶砂7 g，鬼箭羽8 g，徐長(zhǎng)卿9 g，白花蛇舌草9 g。每日1 劑，每劑煎煮取汁200 mL。每日服藥量：3～5 歲60 mL，6～14 歲約100 mL，15～18 歲200 mL，分2～4 次，飯后0.5～1 h 溫服。（2）西藥治療。血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例增高，予青霉素類或頭孢類抗感染；肺炎支原體抗體陽(yáng)性，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。在患兒綜合治療2 周過(guò)程中，配合使用相應(yīng)的中藥針劑。綜合治療后，患兒繼續(xù)口服紫癜1 號(hào)方10 周。

1.5.2 對(duì)照組 采用西醫(yī)常規(guī)治療。包括：（1）甲強(qiáng)龍，1～2 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每日1 次，連用3 d停藥；（2）雙嘧達(dá)莫，3～5 mg/（kg·d），分2 次口服；（3）口服氯雷他定顆粒，每次5 mg，每日1 次；（4）口服醋酸鈣顆粒，1 次1 袋，每日2 次。若有感染，可根據(jù)血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例增高，予青霉素類或頭孢類抗生素；肺炎支原體抗體陽(yáng)性，用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。治療2 周后囑患兒繼續(xù)口服雙嘧達(dá)莫10 周，并定期隨訪。

患兒自接受本研究始，均需遵醫(yī)囑免動(dòng)物蛋白飲食3 個(gè)月，按時(shí)復(fù)診并記錄第0、4、8、12 周證候情況及檢查報(bào)告。

1.6 觀察指標(biāo)

臨床療效；治療前、治療第0、4、8、12 周尿NAG、mALB、β2-MG 及血EOS、Fas 水平變化情況。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中紫癜性腎炎的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)（M）和四分位差（QD）表示。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)（符合正態(tài)分布）或非參數(shù)檢驗(yàn)方法（不符合正態(tài)分布）；等級(jí)資料采用有序等級(jí)資料的Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較

在治療第8 周時(shí)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較（n=30）

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2.2.1 NAG 比較 治療第4、8 周時(shí)，觀察組降低NAG 的效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 2組NAG比較［M（QD），n=30］ IU/L

2.2.2 mALB 比較 治療第4、12 周時(shí)，觀察組降低mALB 的效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組mALB比較［M（QD），n=30］ mg/L

2.2.3 β2-MG 比較 治療第4、8、12 周時(shí)，觀察組降低β2-MG 的效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組β2-MG比較［M（QD），n=30］ mg/L

2.2.4 EOS 絕對(duì)值比較 治療第4 周時(shí)，對(duì)照組降低EOS 絕對(duì)值的效果優(yōu)于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），2 組其他觀察節(jié)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2組EOS絕對(duì)值比較［M（QD），n=30］ 109/L

2.2.5 Fas 值比較 治療第4 周時(shí)，對(duì)照組促進(jìn)Fas 抗原表達(dá)的效果優(yōu)于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），2 組其他治療節(jié)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 2組Fas值比較［M（QD），n=30］ μg/L

3 討論

根據(jù)HSPN 臨床表現(xiàn)，紫癜性腎炎可歸屬于中醫(yī)學(xué) “血證” “尿血” 等范疇。中醫(yī)學(xué)有關(guān)本病的記載比較早［7］。《靈樞·百病始生》記載： “陽(yáng)絡(luò)傷則血外溢……陰絡(luò)傷則血內(nèi)溢。” 結(jié)合紫癜性腎炎的臨床表現(xiàn)，究其病因病機(jī)為各種誘因?qū)е滦?“陰絡(luò)” “陽(yáng)絡(luò)” 受損，稱為血絡(luò)損傷。亦有認(rèn)為因飲食所傷［8］，致脾胃運(yùn)化功能失常，釀生痰濕，痰濕在體內(nèi)郁久化熱，濕熱相互博結(jié)，血隨濕熱外溢于肌膚、臟腑。《諸病源候論》記載：出現(xiàn)斑毒之病，是由于熱氣入脾胃，然而脾胃主肌肉，其熱氣夾雜毒邪，蘊(yùn)積于脾胃，毒氣從肌肉及臟器熏泄出來(lái)而發(fā)紫斑或血尿等。《血證論》認(rèn)為瘀血阻滯亦可導(dǎo)致本病，其大意是血脈中如果有瘀血停滯，新血就不能順利通行，使血液不循脈道、行于脈外而致紫癜。因此，本病的病因病機(jī)可歸結(jié)為感受外邪、食物所傷、濕熱互結(jié)、瘀血阻滯等，均會(huì)導(dǎo)致 “陰絡(luò)” “陽(yáng)絡(luò)” 損傷而發(fā)病。喻師結(jié)合小兒自身體質(zhì)特點(diǎn)，歸納HSPN 的病機(jī)主要是熱毒、血瘀、濕熱等因素作用于 “本虛” 之小兒體內(nèi)，故以解毒除濕、活血化瘀、健脾益腎為治法，擬定紫癜1 號(hào)方治療本病［9］。

綜上所述，本病的實(shí)質(zhì)是正虛邪實(shí)。正虛以肺脾腎虧虛為本，與氣血陰陽(yáng)有密切關(guān)系；邪實(shí)指風(fēng)、熱、濕、毒、瘀。病位在肺脾腎。

本研究結(jié)果顯示，2 組治療第4、8 周時(shí)，服用紫癜1 號(hào)方的觀察組總有效率分別為83.33%、96.67%，高于對(duì)照組的76.67%、90.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療第4、12 周時(shí)，2 組臨床證候療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明中藥單獨(dú)治療HSPN 其臨床療效在早期優(yōu)于西藥，遠(yuǎn)期效果與激素大致相同。服用紫癜1 號(hào)方的觀察組在改善早期腎損害指標(biāo)mALB（第4、12 周）、β2-MG（全程）、NAG（第4、8 周）方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明中藥在降低早期腎損害指標(biāo)方面優(yōu)于西藥，且其效果隨著治療進(jìn)程而顯現(xiàn)。

臨床研究表明，當(dāng)尿微量白蛋白增加時(shí)，提示腎臟可能出現(xiàn)病變，mALB 的數(shù)值可作為腎臟病變的參考值之一，通常將1 周內(nèi)3 次或以上mALB 高于正常值即可診斷為HSPN。β2-MG 是一種小分子蛋白，被腎小管充分重吸收，如果出現(xiàn)β2-MG指標(biāo)增高，說(shuō)明腎小管受到損害［10］。研究者認(rèn)為，腎小管間質(zhì)損害是決定腎小球疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一［11］。NAG 是一種酸性水解酶，是腎小管早期損傷的敏感指標(biāo)［12］。有研究顯示，HSPN 患者尿NAG 的含量均高于HSP 無(wú)腎臟損害組及正常組，故尿NAG 可作為早期HSPN 的一項(xiàng)敏感指標(biāo)［13］。

EOS 源自于造血干細(xì)胞，是白細(xì)胞的一種，具有殺傷病原體等作用；此外，在調(diào)節(jié)免疫、抗過(guò)敏過(guò)程中起重要作用［14］。EOS 釋放顆粒內(nèi)容物，刺激血小板聚集，引起血管內(nèi)皮等組織損傷而形成炎癥［15］。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白是EOS 的特異性蛋白，可能參與本病的全過(guò)程，變態(tài)反應(yīng)炎癥的活動(dòng)情況及腎臟組織受累情況，可通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白水平評(píng)估［13］。因此，促進(jìn)EOS 凋亡，可減少對(duì)HSPN 的致病作用，可緩解炎癥，進(jìn)而減輕腎臟受損［16］。對(duì)照組治療第4 周時(shí)，在降低血EOS、促進(jìn)Fas 抗原表達(dá)方面優(yōu)于觀察組。

通過(guò)此研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方紫癜1 號(hào)在改善mALB（第4、12 周）、β2-MG（全程）、NAG（第4、8 周）等早期腎損害指標(biāo)方面優(yōu)于西藥，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，可以應(yīng)用于臨床。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方紫癜1 號(hào)方治療HSPN 的作用機(jī)制可能與EOS、Fas抗原表達(dá)有關(guān)，它能促使EOS 凋亡，減少腎組織損傷。中藥復(fù)方紫癜1 號(hào)方可能存在的其他更多作用機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。