桂枝茯苓膠囊對早期子宮內膜癌患者腹腔鏡術后恢復及炎癥介質水平的影響

王曉靖 張 蓓 戚 鈺 龐 昆

(1 徐州醫科大學徐州臨床學院,徐州,221009; 2 徐州市中心醫院,徐州,221009)

子宮內膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤,以月經出血和月經紊亂為主要臨床表現,多見于圍絕經期和絕經后的女性,其死亡風險在婦科腫瘤中排名第三,僅次于卵巢癌和宮頸癌[1]。且隨著經濟的快速發展和醫學檢查的普及,子宮內膜癌的檢出率也越來越高。與其他實體腫瘤治療原則一致,早期切除腫瘤是改善子宮內膜癌患者預后的最佳手段。腹腔鏡是目前臨床常見的子宮內膜癌治療微創術式,其臨床效果已得到證實[2-3],但術后仍存在較多并發癥,影響患者術后恢復。中醫藥在腫瘤治療中的優勢已顯現,在臨床上也廣泛應用。子宮內膜癌屬中醫“崩漏”“帶下”“癥瘕”等范疇,因毒邪長期侵體,機體陰陽失衡,正氣勞損致五臟六腑虧虛,而致濕熱瘀堵、氣滯血瘀、經絡阻塞,日久積腹成腫[4]?；颊哂猩俑固弁淳馨窗Y狀,故治療當以活血化瘀、理氣消癥、止痛為主要原則。桂枝茯苓湯方是中醫經典名方,在治療婦科疾病中具有較好的療效[5-6]。漢代名醫張機在《金匱要略》中記錄將其應用于治療下焦瘀血證。桂枝茯苓膠囊是在桂枝茯苓方的基礎上制成的一種中成藥,具有好存儲、易服用的優點。本研究觀察桂枝茯苓膠囊對早期子宮內膜癌患者腹腔鏡術后恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2022年5月在徐州市中心醫院進行治療的早期子宮內膜癌患者80例作為研究對象,采取簡單隨機法分為觀察組和對照組,每組40例。觀察組年齡45～52歲,平均年齡(48.41±1.62)歲;病程1.5～3.5年,平均病程(2.54±0.41)年;體質量47.5～58.5 kg,平均體質量(52.98±2.37)kg;國際婦產科聯盟(Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期為Ⅰ期23例、Ⅱ期17例,腫瘤分化為高分化30例、中分化10例。對照組年齡44～52歲,平均年齡(47.83±1.84)歲;病程1.8～3.4年,平均病程(2.61±0.37)年;體質量47.9～58.3 kg,平均體質量(53.11±2.42)kg;FIGO分期為Ⅰ期25例、Ⅱ期15例,腫瘤分化為高分化34例、中分化6例。2組患者一般資料經統計學分析,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過徐州市中心醫院倫理部門審核(倫理審批號:XZXY-LK-20181209-049)。

1.2 診斷標準 西醫診斷參考《子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年)》[7],經術前、術后病理檢查均確診為子宮內膜癌。中醫診斷參考《中醫婦科學》[8],中醫血瘀型:陰道出血時崩時止,淋漓不凈,或突然量多,夾有瘀塊,少腹疼痛拒按。舌質紫黯,或邊有瘀點,苔薄,脈沉澀或弦細。

1.3 納入標準 1)符合手術指征者;2)年齡≥18歲者;3)符合上述診斷標準者;4)FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期者;5)無遠處轉移者;6)無生育要求者;7)患者及其家屬對研究內容知曉并予以書面同意。

1.4 排除標準 1)合并其他部位腫瘤或既往存在腫瘤史者;2)既往存在放化療史者;3)肝腎功能異常者;4)存在精神和認知障礙,無法正常溝通者;5)對本研究使用藥物禁忌者。

1.5 脫落與剔除標準 1)隨訪失聯者;2)未按醫囑用藥者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予腹腔鏡手術治療。患者取膀胱截石位,插入導尿管,采用氣管插管全身麻醉,待麻醉生效后常規消毒鋪巾,在腹腔鏡[卡爾史托斯內窺鏡(上海)有限公司,KARL STORZ]下根據患者情況進行筋膜外全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃,切除后觀察有無活動性出血,進行相應處理,再次進行腹腔沖洗,對陰道切口進行縫合,陰道放置T形引流管。術后常規予以補能抗炎、膀胱功能訓練、營養支持等對癥治療,囑定期復查。

1.6.2 觀察組 給予桂枝茯苓膠囊聯合腹腔鏡手術治療。腹腔鏡手術方式及術后管理與對照組一致;術后第1天給予桂枝茯苓膠囊(江蘇康緣美域生物醫藥有限公司,國藥準字Z10950005,0.31 g/粒)口服,3粒/次,3次/d,飯后吞服,治療3個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 術后恢復情況 對2組患者術后疼痛程度、膀胱功能恢復時間、住院時間分別進行評估和記錄。由專業醫師分別于術后1、3、7 d用視覺模擬評分(Visual Analogue Scale,VAS)評估患者疼痛程度[9],0分為無痛,10分為疼痛難忍。膀胱功能恢復時間指拔除尿管后可自行排尿的時間。住院時間指術后住院時間。

1.7.2 中醫證候積分 參照《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》于術前、術后3個月對患者證候進行評估[10]，包括出血淋漓不凈、出血夾瘀、少腹疼痛拒按，按無、輕、中、重,分別對應0、2、4、6分。

1.7.3 血清學指標 于術前、術后3個月分別抽取患者晨間空腹靜脈血,分離血清(3 500 r/min,10 min,半徑8 cm),用酶聯免疫吸附試驗(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)檢測糖類抗原(Carbohydrate Antigen,CA)125、人附睪蛋白4(Human Epididymis Protein 4,HE4)、白細胞介素-4(Interleukin-4,IL-4)、IL-6。試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司,貨號:CA125--CSB-E04771h、HE4--CSB-E12923h、IL-4--CSB-E04633h、IL-6--CSB-E04638h)。

1.7.4 術后并發癥 對2組患者術后3個月內并發癥發生情況進行統計。

1.8 療效判定標準 疾病緩解率:參考《實體瘤治療療效評價標準》[11],以術后3個月MRI復查情況進行疾病緩解率的評估,均與術前MRI進行對比,分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展。完全緩解為實體腫瘤消失且臨床癥狀明顯好轉,未見新病灶;部分緩解為與治療前比較實體腫瘤體積減少50%及以上,臨床癥狀有好轉;穩定為與治療前比較實體腫瘤減少低于50%或有增大趨勢但不超過25%;進展為與治療前比較實體腫瘤體積增大超過25%或存在新病灶。疾病總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結果

2.1 2組患者疾病緩解率比較 本研究無脫落和剔除病例。觀察組患者疾病總緩解率(90.00%)高于對照組患者(72.50%),差異有統計學意義(χ2=4.021,P=0.045)。見表1。

表1 2組患者疾病緩解率比較[例(%)]

2.2 2組患者術后恢復情況比較 2組患者術后VAS均有下降,觀察組患者術后3、7 d的VAS均低于對照組,膀胱功能恢復時間和住院時間均短于對照組患者,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者術后恢復情況比較

2.3 2組患者手術前后中醫證候積分比較 2組患者術后3個月的中醫證候積分(出血淋漓不凈、出血夾瘀、少腹疼痛拒按)均較術前下降(均P<0.05),且觀察組患者均低于對照組患者(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者手術前后中醫證候積分比較分)

2.4 2組患者手術前后血清學指標比較 2組患者術后3個月血清CA125、HE4、IL-6水平均較術前降低(均P<0.05),血清IL-4水平均較術前升高(均P<0.05);且觀察組患者血清CA125、HE4、IL-6水平均低于對照組患者(均P<0.05),血清IL-4水平均高于對照組患者(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者手術前后血清學指標比較

2.5 2組患者術后并發癥發生率比較 對照組患者出現宮腔粘連1例、術后出血1例、盆腔感染1例,發生率為7.50%;觀察組患者出現盆腔感染1例,發生率為2.50%。2組患者并發癥發生率比較差異無統計學意義(P=0.615)。

3 討論

子宮內膜癌是臨床常見的婦科腫瘤,占女性生殖系統惡性腫瘤的30%左右,近年發病率呈逐年上升的趨勢[12]。目前子宮內膜癌的發病機制尚未明確,可能與生活習慣、周圍環境、性激素頻繁使用有關。早期腫瘤切除是治療惡性腫瘤的最佳手段,可有效改善患者預后,延長患者的生存期。宮腔鏡電切術是近年臨床常用的子宮內膜癌治療手段,具有創傷小、準確性高、可保留子宮、對子宮傷害小的優勢,其臨床效果已得到臨床證實[13],但術后仍存在較多的并發癥,影響患者術后恢復。中醫認為子宮內膜癌的發生與脈絡受阻、氣血瘀積有關,應理氣消癥、活血化瘀。桂枝茯苓湯是治療婦科疾病的常用方,既往已證實了其用于治療婦科疾病的有效性和安全性[14-15]。桂枝茯苓膠囊中桂枝可活血溫經、化瘀通脈,茯苓可平衡陰陽,牡丹皮可消癥散淤,白芍可調和營衛、除氣滯止急痛,桃仁可消癥鎮痛,全方協作共起活血化瘀,理氣消癥,止痛之效。

本研究結果顯示,觀察組臨床疾病緩解率高于對照組?？梢娫诟骨荤R術后服用桂枝茯苓膠囊可有效清除殘留腫瘤,抑制腫瘤細胞新生,提高臨床治療效果。既往研究也顯示,桂枝茯苓湯可有效抑制子宮內膜癌生長[16]。觀察組術后VAS較對照組低,術后膀胱功能恢復時間及住院時間均較對照組短,中醫證候積分均顯著低于對照組,進一步提示觀察組患者有更好的臨床效果,術后轉歸較好。分析其原因可能是,不通則痛,子宮內膜癌者脈絡瘀堵,濕熱瘀毒蘊結于胞宮,產生疼痛,桂枝茯苓膠囊可有效通脈行經,祛瘀清毒,緩解疾病帶來的疼痛,且其中白芍和桃仁均具有鎮痛之效,同時可在一定程度上緩解手術創傷帶來的疼痛,故觀察組患者術后疼痛感可有效得到緩解。疼痛的有效緩解可在一定程度提高患者膀胱功能訓練的效果,促進患者術后膀胱功能恢復,縮短住院時間。且既往研究也指出,桂枝茯苓方也可調節患者免疫功能[17-18],免疫功能提高也可促進患者術后恢復。

CA125、HE4是子宮內膜癌的標志性腫瘤因子[19];IL-4、IL-6是炎癥介質,其中IL-4是抗炎因子,IL-6為炎癥介質,均參與子宮內膜癌發展[20-21]。本研究結果顯示,觀察組術后血清CA125、HE4、IL-6水平低于對照組,IL-4水平高于對照組。分析其原因可能是桂枝茯苓膠囊可有效促進術后殘留病灶的清除,從而降低CA125、HE4水平;桂枝、茯苓、桃仁、白芍等均具有拮抗炎癥反應的作用,能有效降低IL-6水平,升高IL-4水平,從而提高臨床療效,促進疾病轉歸[22]。既往動物實驗也證實桂枝茯苓膠囊具有抗炎作用[23]。

另外,本研究結果顯示,2組術后并發癥發生率比較差異無統計學意義,且觀察組患者術后并發癥發生率低于對照組。提示桂枝茯苓膠囊未增加術后并發癥發生率,具有較高的安全性。

綜上所述,桂枝茯苓膠囊可有效降低早期子宮內膜癌患者腹腔鏡術后腫瘤標志物及炎癥介質水平,促進術后恢復,提高臨床緩解率。但本研究為單中心研究,且樣本量較少,且未采用盲法,結局可能存在一定偏倚,今后應擴大樣本量進一步觀察。

利益沖突聲明:無。