扶正安中湯聯合索拉非尼在中晚期肝癌患者的臨床觀察

梁 菲 燕騰飛 王久利 徐海軍 梁 海

(1 亳州市中醫院腫瘤科,亳州,236800; 2 亳州市人民醫院藥學部,亳州,236800)

肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)起病隱匿,早期無典型臨床癥狀,大多數患者確診時已是中晚期階段,無法進行手術切除、微波消融及肝移植等治療[1]。研究表明,全球HCC發病率居惡性腫瘤第6位,年新增約90萬例,死亡率居第3位;中國HCC患者發病率居第5位,年新增約41萬例,死亡率居第2位[2]。目前,肝動脈插管化療栓塞術(Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE)成為無手術機會的HCC患者的最主要治療方式之一,主要通過切斷腫瘤的血供,以抑制腫瘤血管形成[3]。但其易導致腫瘤側支循環形成、腫瘤血管再生等不良事件,術后需要給予阻斷腫瘤新生血管形成的藥物。索拉非尼(Sorafenib,SOR)同時作用于腫瘤細胞和血管,發揮雙重抗腫瘤作用[4]。目前SOR應用于TACE后HCC復發廣泛轉移的治療,但其近期療效還有待進一步提高[5]。中醫藥治療通過改善腫瘤患者的病理、生理過程,從而恢復機體的陰陽平衡。另外,中晚期HCC患者普遍具有腹部脹滿、納差等特點,西醫治療更加重這些癥狀的發生。研究表明,中西醫結合治療惡性腫瘤患者可增加療效,減少不良反應,提高患者生命質量[6-7]。扶正安中湯能夠扶正固本,改善患者機體情況,使患者進一步接受治療[8],但尚未有關于聯合分子靶向藥物治療TACE后中晚期HCC患者的報道。鑒于此,本研究應用扶正安中湯聯合SOR治療TACE后中晚期HCC患者,并探討其療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1至12月亳州市中醫院腫瘤科收治的TACE術后中晚期HCC患者100例作為研究對象，按簡單隨機化分組方法分為對照組和觀察組，每組50例。在計算本研究所需樣本量時，根據既往研究結果，找出擬比較的疾病控制率差異有統計學意義的2組，在臨床試驗統計網(www.trialstats.com)中進行測算,檢驗水準α=0.05(雙側),檢驗效能(1-β)=0.80,觀察組率值=0.60,對照組率值=0.30,樣本量比值=1。計算得出各組所需樣本量=42例,本研究實際入組病例數大于最小樣本量。

對照組年齡50～75歲,平均年齡(56.83±10.27)歲;男29例,女21例;身高(163.57±6.56)cm;體質量(61.25±13.40)kg;卡諾夫斯凱計分(Karnofsky Performance Score,KPS)(79.50±12.45)分;巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期:B期和C期分別為32例、18例。Child-Pugh分級:A級24例、B級26例。觀察組年齡51～75歲,平均年齡(56.73±10.15)歲;男30例,女20例;身高(165.67±7.13)cm;體質量(64.79±10.87)kg;KPS(84.33±7.76)分;BCLC分期:B期31例、C期19例。Child-Pugh分級:A級23例、B級27例。2組基線數據差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。患者均自愿簽署知情同意書。本研究通過亳州市中醫院醫學倫理委員會批準實行(倫理審批號:2021KYY-KY18)。

1.2 診斷標準 參照《原發性肝癌診療規范(2019年版)》HCC的診斷和《中醫證候鑒別診斷學》HCC的中醫證名[1,9],肝郁脾虛證型:肝腎虧虛,脾虛痰阻。

1.3 納入標準 1)符合HCC診斷標準;2)BCLC分期B～C期者;3)患者不適合手術切除,預計生存期超過3個月;4)KPS評分≥60分;5)病灶可測量者;6)無法再次手術切除者;7)首次服用本研究的藥物;8)符合《中醫證候鑒別診斷學》HCC的中醫證名,肝郁脾虛證型:肝腎虧虛,脾虛痰阻。

1.4 排除標準 1)合并嚴重內科疾病;2)合并重要器官功能和免疫功能障礙者;3)合并全身或局部感染者;4)合并血液系統疾病者;5)合并認知功能不全者。

1.5 剔除與脫落標準 1)不能依從本研究方案治療者;2)身體和病情變化符合排除標準者;3)出現嚴重不良反應經評估不適合繼續參與研究者;4)自行退出治療者;5)治療期間死亡者。

1.6 治療方法 對照組給予SOR(德國拜耳有限公司,德國,批號:20121123)治療,口服400 mg,2次/d。觀察組在此基礎上加用扶正安中湯(生黃芪20 g、酸棗仁24 g、炒谷芽24 g、山藥20 g、綠梅花10 g、橘絡12 g、仙鶴草18 g、無花果10 g、石斛18 g、靈芝10 g、姜竹茹10 g)治療,由本院中藥房統一水煎,每日1劑,水煎2次取汁200 mL,分早晚餐后30 min服用,2個月為1個療程,2組均持續用藥3個療程后進行療效評估。

1.7 觀察指標 1)比較2組中醫證候積分[10]:癥狀包括兩脅脹痛、腹脹、納呆、噯氣納差、乏力、苔薄及脈弦共7個方面,按照病情嚴重程度從無至重度,記為0～6分。2)比較2組肝、腎功能指標:術后3 d抽取空腹靜脈血5 mL,離心后取上清液(離心半徑9.5 cm,3 000 r/min,5 min)。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測谷草轉氨酶(Glutamic-oxaloacetic Transaminase,GOT)、谷丙轉氨酶(Glutamic-pyruvic Transaminase,GPT)、白蛋白(Albumin,ALB)、總膽紅素(Total Bilirubin,TB)、肌酐(Creatinine,Cr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN),時間均為治療前及治療3個療程結束次日。3)統計1年的生存情況,自治療開始起進行電話隨訪,每月1次,若隨訪期間因腫瘤患者死亡則終止隨訪。4)檢測2組腫瘤標志物和炎癥介質水平:術后1周抽取空腹靜脈血5 mL,于1 h內離心取上清液(離心半徑9.5 cm,3 000 r/min,5 min)。采用微粒子發光檢測血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)(北京百奧萊博科技有限公司,批號:ZN2015),采用酶聯免疫吸附試驗檢測惡性腫瘤特異性生長因子(Tumor-specific Growth Factor,TSGF)(本生健康科技有限公司,批號:BS-9828)、血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)(本生健康科技有限公司,批號:BS-0723)、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha,TNF-α)(本生健康科技有限公司,批號:BS-0121)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)(本生健康科技有限公司,批號:BS-2689),時間均為治療前及治療3個療程結束次日。5)評估2組用藥安全性,按照文獻制定的標準進行評價[11],不良反應(Adverse Drug Reaction,ADR)包括消化道癥狀、高血壓、手足綜合征等,分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.8 療效判定標準 按照文獻[12]制定的標準進行評價,1)病灶完全消失,且無新發病灶,維持時間>4周,為完全緩解(Complete Response,CR);2)病灶最大直徑之和縮小30%～70%,并無新病灶,維持時間>4周,為部分緩解(Partial Response,PR);3)病灶最大直徑之和縮小<30%,并無新病灶,維持時間>4周,為穩定病情(Stable Disease,SD);4)相對于治療前,病灶最大直徑增大,且有新病灶,為疾病進展(Progressive Disease,PD)。疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較 觀察組疾病控制率大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較

2.2 2組患者治療前后腫瘤標志物和炎癥介質情況比較 治療前,2組患者腫瘤標志物和炎癥介質差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較,治療后2組患者TSGF、AFP、VEGF、TNF-α和IL-6均下降(均P<0.05),對照組高于觀察組(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后腫瘤標志物和炎癥介質比較

2.3 2組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前,2組患者中醫證候積分差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較,治療后2組患者中醫證候積分均下降(均P<0.05),對照組高于觀察組(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后中醫證候積分比較分)

2.4 2組患者治療前后肝、腎功能情況比較 治療前,2組患者肝、腎功能差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較,治療后2組患者GOT、GPT、TB和ALB均下降(均P<0.05),對照組高于觀察組(均P<0.05);而2組Cr和BUN均升高,對照組低于觀察組,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后肝、腎功能比較

2.5 2組患者生存率比較 一年隨訪期間,2組均無患者失訪。對照組生存12例,死亡38例,生存率為24.00%;觀察組生存21例,死亡29例,生存率為42.00%。組間差異有統計學意義(χ2=8.72,P=0.018)。見圖1。

圖1 2組患者生存率比較

2.6 2組患者ADR發生情況比較 比較觀察組和對照組消化道反應、高血壓及手足綜合征的ADR發生率,差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者ADR發生情況比較

3 討論

TACE后轉移是HCC患者的主要死因,中晚期HCC患者的5年生存期僅為30%左右,因此,亟需尋找新的治療方案提升中晚期HCC治療的有效率,改善患者的生命質量[13-14]。隨著分子靶向藥物治療HCC的研究深入,通過針對已明確的致癌位點設計藥物具有精準和高效的特點,可以更好地治療術后腫瘤廣泛轉移,但其近期療效不佳,且藥物本身的不良反應在一定程度上限制其應用。

隨著中醫藥研究發展,中西醫聯合治療中晚期HCC有效地提高了臨床療效和降低了不良反應[15-17]。何若蘋等[18]報道顯示正氣虛衰是促使HCC發生發展的根本原因,且貫穿整個疾病過程;周瀅和周萍[19]報道顯示HCC是脾胃虧虛,肝氣郁結,情志失暢,飲食不節等多因素導致機體痰凝熱毒、氣滯血瘀,積聚于脅腹而成。孫滴和葉麗紅[20]報道顯示肝積屬于虛實夾雜之證,以氣陰兩傷、陰陽兩虛、氣血虧虛為虛,以痰阻、血瘀、氣滯為實,主要包括氣滯血瘀型、肝氣郁結型、肝陰虧虛型等。TACE后中晚期HCC患者多為正氣已損、氣陰兩傷、脾胃虛弱者,宜采用健脾和中、疏肝理氣之治法。研究顯示,相對于對照組,參芪扶正注射液聯合索拉非尼治療的觀察組晚期HCC患者臨床獲益率與有效率均有明顯提高(P<0.05),且顯著改善血清中VEGF、TNF-α、IFN-γ水平,降低不良反應發生率(P<0.05)[21]。扶正抑瘤湯聯合索拉非尼治療晚期HCC療效明顯,可顯著降低血清胰島素樣生長因子Ⅱ、CD44水平[22]。國醫大師徐經世創扶正安中湯,具有扶正安中,滋養化源,顧護脾胃,調達氣機之功效,適用于惡性腫瘤患者的身體恢復和后續治療[23]。

本研究顯示,通過扶正安中湯聯合SOR治療中晚期HCC患者的疾病控制率高于對照組;治療后觀察組中醫證候積分低于對照組(P<0.05),顯示二藥聯合應用是治療中晚期HCC患者的有效方案。原因為方劑中黃芪可增加巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬及殺菌作用[24];其次,其富含硒可抑制腫瘤細胞氧化磷酸化,從而抑制腫瘤[25];另外,方劑中仙鶴草和靈芝有抑制腫瘤細胞增殖的作用[26]。

研究顯示,血清腫瘤標志物TSGF、VEGF與腫瘤新生血管和腫瘤生長密切相關,其抑制部分T淋巴細胞分化,從而誘導細胞惡性轉化,促進血管形成及腫瘤發展[27-28]。因此,相對于健康成人,HCC患者血清TSGF和VEGF水平明顯上升。另一項研究顯示,由幼稚干細胞分泌的血清糖蛋白AFP在肝細胞惡性轉化后,AFP血清濃度遠高于健康成人<20 μg/L的標準[29-30]。研究表明,TNF-α及IL-6在HCC疾病發展中起到調節作用,TNF-α為啟動因子,激活細胞因子的炎癥反應,當機體組織受損時,其血清水平迅速升高,激活機體內細胞級聯效應,加劇炎癥反應,促進腫瘤細胞增殖[31-32]。IL-6在腫瘤細胞與炎癥反應中發揮介導作用,釋放于機體損傷早期,與HCC疾病嚴重程度成正比[33-34]。因此,綜合評估血清腫瘤標志物TSGF、VEGF、AFP以及炎癥介質TNF-α、IL-6水平對HCC的療效評價、轉歸和預后判斷具有良好的應用價值。本研究通過組內和組間比較以上血清腫瘤標志物和炎癥介質的差異,有助于更好比較扶正安中湯聯合SOR的中西醫結合治療與SOR單獨治療在中晚期HCC患者中的療效差異。

在安全性方面,2組患者在治療期間均出現消化道反應、蛋白尿、高血壓及手足綜合征等,但差異無統計學意義(P>0.05),提示扶正安中湯不增加藥物風險,安全性好。另外,相對于對照組,觀察組肝功能相關指標更好,顯示扶正安中湯可以改善HCC患者的肝功能。大部分中晚期HCC患者肝功能較差,對于后續治療無法耐受。

本研究由于單中心病例樣本、選取時間較短、樣本量較少以及未采用盲法等缺陷,可能導致研究結果出現偏移,未來仍需要進一步完善方法,增加樣本量深入研究。

綜上所述,扶正安中湯聯合SOR是治療TACE后中晚期HCC患者的有效方案,不僅能有效調節血清腫瘤標志物及血清炎癥介質水平,而且不增加藥物風險,具有一定的臨床推廣價值。

利益沖突聲明:無。