通心痹膏穴位敷貼聯合耳穴壓豆治療穩定型心絞痛的臨床效果

馬小東 薛 剛 王道成 汪滿意 屈長宏 魯月鳳 殷 俊

(1 揚州大學轉化醫學院,揚州,225009; 2 揚州市中醫院心病科,揚州,225009)

慢性穩定型心絞痛(Chronic Stable Angina Pectoris,CSAP)主要臨床表現為胸部、肩部、背部或手臂不適,通常由勞動或情緒壓力所誘發,并通過休息或服用硝酸甘油可緩解,為缺血性心臟病(Ischemic Heart Disease,IHD)最常見的一種[1]。CSAP在高收入國家和中低收入國家均為主要死亡原因,分別占總體死亡人數的17.3%和11.8%[2]。《2016年心血管疾病報告》指出,心血管疾病死亡率在2015年排名第一,估計有2.9億人患有心血管疾病[3]。目前CSAP治療中藥物存在較多不良反應,包括頭痛、體位性低血壓和頭暈,持續服用硝酸鹽可能導致藥物耐受[4],β受體阻滯劑可能會在突然停藥后引發急性冠狀動脈事件等[5],CSAP患者傾向于選擇安全有效的替代療法[6]。中藥穴位貼敷一方面通過藥物刺激治療穴位發揮調理氣血、疏通經絡、扶正祛邪的作用,另一方面藥物經皮吸收,避免首過效應及消化破壞,提高了生物利用度,同時也避免口服藥物對胃腸道刺激和肝臟損害,提高了患者的依從性。一項前瞻性臨床研究證實,穴位敷貼可以緩解穩定型心絞痛患者的癥狀并改善心功能[7]。動物實驗研究表明,穴位敷貼可以改變心臟的電和機械活動,加強缺血區域邊緣的心肌細胞代謝,并將心肌缺血損傷降至最低[8]。耳穴壓豆是目前臨床使用較多的外治手段,可通過刺激神經末梢起到調節心臟功能的作用[9],臨床試驗亦證實耳穴壓豆在改善CSAP患者癥狀上具有顯著效果[10]。穴位貼敷聯合耳穴壓豆一方面可以相互協作,增強療效;另一方面二者都簡便易行,并且都屬于無創操作,具有可操作性。然而,大多數已發表的研究都是小樣本觀察研究,缺乏高質量的隨機對照試驗。為了提供更具說服力的證據,我們設計了一項隨機、對照臨床試驗,以評估穴位敷貼聯合耳穴壓豆在CSAP患者中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年6月就診于揚州大學臨床中醫學院(揚州市中醫院)心病科熱毒痰瘀、氣陰兩虛型的住院CSAP患者120例。所有患者按照隨機分組分為通心痹膏敷貼聯合耳穴壓豆觀察組(以下簡稱觀察組)和常規西藥治療組(以下稱為對照組),每組60例。觀察組中男45例,女15例;年齡50～80歲,平均年齡(71.25±6.19)歲;病程0.4～18年,平均病程(6.74±4.11)年。對照組中男43例,女17例;年齡51～80歲,平均年齡(71.43±6.12)歲;病程0.6～17年,平均病程(7.13±3.92)年。2組一般性資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究采用SPSS 21.0統計軟件隨機工具產生隨機分配序列,并將隨機分配序列放入不透光的信封中。符合標準的患者按入組順序領取信封,交給主治醫師。隨機序列由專人產生,此人不參與臨床患者的納入、治療及最終療效評估。本研究遵循《赫爾辛基宣言》(2008年第6次修訂版)的原則,于2020年9月8日獲得揚州市中醫院醫學倫理委員會的批準[倫理審批號:(2020)倫審第(10)號]。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準:CSAP參照2019年歐洲心臟病學會“慢性冠狀動脈綜合征指南”診斷標準[11]。1)疑似冠心病和有穩定型心絞痛癥狀,無論有無呼吸困難的患者;2)新出現的心力衰竭或左心室功能障礙,懷疑冠心病的患者;3)在急性冠脈綜合征后1年內無癥狀或癥狀穩定的患者,或近期行血運重建的患者;4)無論有無癥狀,在最初診斷或血運重建1年以上的患者;5)心絞痛、疑似血管痙攣或微循環障礙的患者;6)篩查時發現冠心病無癥狀的患者。滿足其一即可診斷。中醫診斷標準:胸痹中醫證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中胸痹(冠心病心絞痛)部分[12]。熱毒痰瘀、氣陰兩虛證辨證標準:胸痛胸悶,心悸氣短,神疲乏力,體胖多痰,身體困重,頭暈,失眠多夢,唇舌紫暗,口干,舌苔濁黃膩或滑,脈弱而細數或細澀、滑。患者主要癥狀≥2項兼舌象和(或)脈象異常即可診斷為熱毒痰瘀、氣陰兩虛證。

1.3 納入標準 1)符合中醫胸痹診斷標準和熱毒痰瘀、氣陰兩虛證辨證標準的患者;2)每周發作2次及以上的CSAP患者;3)心電圖檢查有缺血性改變或運動心電圖呈陽性者;4)年齡40～80歲。

1.4 排除標準 1)胸痹分級屬重度的患者;2)經檢查證實為其他疾病所致胸痛者;3)合并肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病或患有精神病不能配合者;4)妊娠或哺乳期婦女;5)過敏體質及對多種藥物過敏者。

1.5 脫落(終止)與剔除標準 1)出現過敏反應或嚴重不良事件者;2)病情惡化者;3)患者在臨床試驗過程中不愿意繼續進行臨床試驗,向主管醫生提出退出臨床試驗的要求,可以退出該病例臨床試驗;4)“違反合法性”,即指病例選擇違反了入組標準,本不應當進行隨機化;5)未曾使用試驗用藥;6)在隨機化之后沒有任何數據。資料統計分析前,由統計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除。

1.6 治療方法

所有試驗對象均給予CSAP常規治療措施,包括飲食指導、健康宣教、調控血壓、降脂穩定斑塊、控制心率、抗血小板等。必要時視病情給予吸氧、糾正心律失常、維持電解質及酸堿平衡等對癥支持治療。2組均治療觀察3個月,比較患者治療前后中醫證候積分、心絞痛發作次數及持續時間、心電圖改變、全血血清超敏C反應蛋白(儀器:邁瑞BC-6800、試劑盒廠家:邁瑞)、空腹血清血脂四項(儀器:羅氏L1-CD-CC流水線設備、試劑盒廠家:羅氏)等觀測指標及安全性指標。

1.6.1 對照組 對照組予以西醫常規治療,包括調控血壓、降脂穩定斑塊、控制心率、抗血小板等冠心病二級預防措施。

1.6.2 觀察組 在上述西醫常規治療基礎上,加用通心痹膏劑穴位貼敷聯合耳穴壓豆,通心痹膏由揚州市中醫院制劑室統一配制,藥物組成為黃精、金銀花、當歸、玄參、瓜蔞皮、川芎、水蛭,藥物比例為3∶3∶2∶3∶1.2∶1∶0.6(所有中藥均由蘇州市天靈中藥飲片公司提供,制作儀器為:旋轉蒸發儀R-1001VN;數顯加熱套ZNHW3000ML)。操作方法:將通心痹膏劑取適量涂勻在穴位貼上,范圍2 cm×2 cm,厚度2 mm。根據2018年《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識》取穴心俞(雙側)、膻中及內關(雙側),每次貼敷4 h,每周3次[13];耳部常規消毒,選取雙側心、神門、交感、皮質下、小腸穴位,采用小塊膠布將王不留行籽固定于穴位處,并進行按壓,以產生發熱、發脹感為宜,留置3 d,間隔2 d再次進行耳穴壓豆。

1.7 觀察指標 主要指標:1)臨床綜合療效;2)胸痹中醫證候積分。次要指標:1)血清超敏C反應蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)水平;2)血脂代謝,包括血清總膽固醇(Total Cholesterol,TC)、三酰甘油(Triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol,LDL-C)水平;3)不良反應發生率;4)安全性指標,包括生命體征、血尿便常規、肝腎功能;5)藥物經濟學評價指標,參照2011年版《中國藥物經濟學評價指南(2011版)》[14],選用效果-成本分析評價藥物經濟學。

1.8 療效判定標準 1)CSAP綜合療效參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定。臨床控制:心絞痛等主要癥狀消失或達到顯效標準,心電圖恢復至正常心電圖或達到大致正常(即正常范圍心電圖)。顯效:心絞痛等主要癥狀較輕或達到有效標準,心電圖改善達到有效標準。進步:心絞痛等主要癥狀無改善,心電圖基本與治療前相同。無效:心絞痛等主要癥狀與心電圖較試驗前加重。2)中醫證候積分參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》,包括胸悶、氣短、心悸、神疲乏力、舌象、脈象等6項,中醫證候積分為6項積分之和,療效指數n為(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%,分為顯效:n≥70%、有效:70%>n≥30%和無效:n<30%。3)2組治療前后心絞痛每周發作次數、持續時間。4)2組治療前后hs-CRP水平。5)2組治療前后血脂指標。

2 結果

2.1 2組患者綜合療效比較 2組患者綜合有效率差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者對CSAP臨床干預的綜合有效率比較

2.2 2組患者中醫證候積分比較 通過比較2組患者治療前后中醫證候積分發現,觀察組較對照組的中醫證候積分顯效例數更多、無效例數更少,2組有效例數則相差不大,中醫證候積分效果總有效率觀察組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫證候積分效果比較

2.3 2組患者心絞痛發生頻率及持續時間比較 2組患者的心絞痛發生頻率及持續時間均較治療前有所改善(均P<0.05),且觀察組在減少CSAP患者每周心絞痛發生頻次及持續時間上效果優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者心絞痛發作頻次及持續時間比較

2.4 2組患者血清hs-CRP水平比較 治療后,2組患者血清hs-CRP水平均有所降低,差異均有統計學意義(均P<0.05),觀察組的下降水平較對照組顯著,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清hs-CRP水平治療前后比較

2.5 2組患者治療前后血脂四項比較 2組患者較治療前TC、TG、LDL-C水平均有所下降,差異均有統計學意義(均P<0.05),且觀察組效果優于對照組,差異均有統計學意義(均P<0.05);HDL-C水平的提升方面2組較治療前均有提升,但2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后血脂四項比較

2.6 成本-效果分析 對照組成本/效果比為12.31元,觀察組成本/效果比為13.96元。2組成本/效果比差距較小,觀察組每月醫療增量成本為73.8元,遠低于2021年人均GDP。見表6。

表6 成本-效果分析

2.7 不良反應 患者治療前后血壓、心率等生命體征,血、尿常規,肝腎功能均正常,無明顯不良反應。

3 討論

根據CSAP的臨床表征可歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛”“厥心痛”“卒心痛”等病范疇。全國名老中醫、江蘇省中醫院博士研究生導師李七一教授認為,當今社會冠心病心絞痛的病因病機較古代發生了重大改變,提出“熱毒痰瘀、氣陰兩虛”是當前冠心病心絞痛高發的重要病機。李教授援引《黃帝內經·素問·刺熱篇》“心熱病者,先不樂,數日乃熱,熱爭則卒心痛”,提出嗜食肥甘厚味,脾胃損傷,津液輸布失常,變生痰濁,痰濁郁久化熱,形成伏邪,若遇煙酒、情志刺激,則成熱毒,耗損心營,痹阻心脈,發為胸痹。李教授認為熱、毒、痰、瘀是造成胸痹本虛標實重要的病理基礎。故益氣養陰、活血化痰、清熱解毒是治療胸痹的重要治法[15]。李七一教授根據多年的理論積累和臨床實踐將古方“四妙勇安湯”去甘草,加瓜蔞皮、川芎、水蛭、黃精化裁而成“通心痹合劑”,用于治療胸痹熱毒痰瘀、氣陰兩虛證。研究發現通心痹合劑具有改善CSAP患者血管內皮細胞損傷程度、抑制血小板活化、抗動脈炎癥反應、改善動脈硬化的作用[16],可以顯著改善CSAP患者的臨床癥狀和中醫證候積分[17]。本研究選取心俞(雙側)、膻中及內關(雙側)作為貼敷穴位,其中心俞為心之背俞穴,位于背部,近心臟,與心臟里外相應,是手少陰心經之氣的輸注之所,具有通絡安神、理氣養血、活血通絡的作用,主治驚悸、胸痹、心痛等心臟疾病。膻中為心包之募穴、八脈交會穴,具有通利上焦、理氣寬中、活血通脈的作用,主治胸痹心痛、心悸等。內關為手厥陰心包經之絡穴、八脈交會穴,具有益心安神、理氣止痛、活血通經的作用,是治療心絞痛的特定穴。本研究選取心、神門、交感、皮質下、小腸5個穴位進行耳穴壓豆,心、小腸屬于五臟六腑穴位,心與小腸臟腑相表里。神門、皮質下、交感屬于神經系統穴位,耳郭的神經均有分支到此,可通過刺激神經末梢起到調節心臟功能的作用。

本研究通過對120例冠心病穩定型心絞痛患者的隨機、對照臨床試驗,發現觀察組與對照組對冠心病穩定型心絞痛患者均有治療作用,且觀察組的臨床綜合療效、減少心絞痛發作頻率及持續時間效果優于對照組(均P<0.05)。提示通心痹膏穴位敷貼聯合耳穴壓豆治療在改善患者臨床癥狀、提升患者生命質量及減少不良反應方面具有較大優勢,表明通心痹合劑外用同樣具有較好的療效,值得臨床進一步推廣。同時本研究通過對比患者治療前后血清hs-CRP、血脂四項指標發現,觀察組在降低患者血清hs-CRP、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平等優于對照組(均P<0.05),但在提升高密度脂蛋白水平上差異無統計學意義(P>0.05)。提示通心痹膏穴位敷貼聯合耳穴壓豆可能是通過改善患者血管炎癥、調節血脂、抗動脈粥樣硬化等方面起到臨床干預作用的,相關動物實驗也提示通心痹合劑具有調節血脂、降低炎癥介質水平及抗動脈粥樣硬化的作用[18]。本研究發現通心痹膏穴位敷貼聯合耳穴壓豆治療在改善患者臨床癥狀、提升患者生命質量及減少不良反應方面具有較大優勢,擴大了通心痹合劑的臨床使用范圍,同時為口服中藥湯劑依從性差的患者提供了一條新的治療路徑。但目前本研究尚存在諸多不足,如臨床樣本量不足、缺少多中心研究、缺乏廣泛性的研究,尚不能完全明確通心痹膏穴位敷貼聯合耳穴壓豆干預冠心病穩定型心絞痛患者的作用機制,觀察指標較少,藥物透皮效率低等問題。希望可以在接下來的研究中,進一步發揮中醫藥在治療相關疾病中的優勢,更好地造福人民大眾。

利益沖突聲明:無。