基于數據挖掘探討中藥治療妊娠惡阻的用藥規律

王凱悅 常 惠 王 宇 朱夢一 吳效科,3

(1 黑龍江中醫藥大學,哈爾濱,150040; 2 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院,哈爾濱,150040; 3 黑龍江省醫院,哈爾濱,150030)

妊娠惡阻是指婦女在妊娠早期出現嚴重的頭暈厭食、嘔吐惡心,甚者食入即吐,又稱“子病”或“阻病”等,近年來發病呈現上升趨勢,是孕期住院治療的第二大疾病。流行病學調查顯示,妊娠惡阻的發病率為0.3%～3.3%,給患者及家庭帶來了巨大的心理壓力和經濟負擔[1]。現代醫學認為該病的發病機制除與內分泌因素、精神心理因素、遺傳因素等相關外,更與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)的感染、腸道菌群失調、體質量指數(Body Mass Index,BMI)及血清瘦素等因素關系密切[2-4]。針對該病的治療多以對癥治療為主,包括補液、補充多種維生素、糾正脫水及電解質紊亂,合理應用止吐藥物等;中醫學對于該病的治療歷史悠久、方法眾多。外治方法以穴位按壓、穴位貼敷、針灸等手段為主[5];內治法以口服中藥為主,龍江韓式婦科在臟腑辨證的基礎上重視“肝腎學說”[6],更遵循“有故無殞,亦無隕”“中病即止”的用藥原則,療效顯著。嶺南羅氏婦科基于三因制宜原則,重視辨證論治和整體觀念相結合,以達到降逆止嘔之效果[7]。現階段對于妊娠惡阻的用藥規律分析多局限于名家經驗之總結,尚無對現代臨床研究類文獻中的用藥規律進行統計分析,本研究通過數據挖掘的方法,對采用中藥治療妊娠惡阻的方劑進行統計分析,深入探討,以期為臨床診療提供思路和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)等數據庫。檢索自建庫至2021年11月公開發表的有關單純中醫、中西醫結合治療妊娠惡阻的臨床研究類中文文獻。

1.2 檢索策略 采用主題詞與關鍵詞相結合的方法,以“妊娠惡阻”“妊娠劇吐”“惡阻”等為主題詞,以“臨床研究”“臨床觀察”“中醫”“中西醫”等為關鍵詞,進行高級檢索,共納入文獻121篇,處方139首。

1.3 納入標準 1)使用單純中醫或中西醫結合治療妊娠惡阻的臨床研究類中文文獻:包含隨機對照試驗、臨床病例觀察以及臨床經驗總結;2)文獻中包含的病例≥20例;3)總有效率≥80%或治療效果顯著,論述明確的文獻;4)中醫干預方式為中藥內服方劑或中藥內服方劑配合西醫對癥支持治療,藥物組成、劑量及用法明確;5)同一作者重復發表且內容一致的論文,取其內容詳盡、資料記載全面的一篇。同時滿足上述條目者納入研究。

1.4 排除標準 1)不符合妊娠惡阻中醫或西醫診斷標準的文獻;2)合并或伴有其他疾病的文獻;3)不含中藥治療的文獻;4)中藥聯合其他外治法(如針灸、穴位埋線、中藥灌腸等)的文獻;5)文獻類型為綜述、個案報道、Meta分析、理論探討、數據挖掘、文獻研究、動物實驗研究類的文獻。滿足上述任意1條不納入研究。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據的規范 參考《中華人民共和國藥典》[8],統一規范文獻中所涉及的中藥材名稱。將中藥別名或者俗稱記作中藥學名,例如橘皮記作陳皮;將加工、炮制的中藥記作原始藥材名稱,例如:制半夏、清半夏、法半夏、姜半夏記作半夏。

1.5.2 數據庫的建立 通過對文獻進行全文閱讀,摘錄包括文獻來源、第一作者、證候類型、方藥組成、總有效率或治療效果等信息,建立Excel數據庫。

1.6 數據分析 通過中醫傳承輔助平臺(V2.5)進行統計分析。對用藥規律的數據挖掘,遵循“點-線-面”的思路與方法,首先對中藥進行使用頻次、性味歸經、中藥功效統計;其次進行藥物組方規律分析,用藥模式分析、關聯規則分析,最后運用無監督的熵層次聚類算法,進行潛在新方的分析。在中醫傳承輔助平臺“數據分析”模塊,設置相應的支持度個數和置信度,當設置支持度個數為36時,表明藥物的出現頻次在36次以上;當置信度為0.6時,表示一種藥物出現時,另一種藥物的出現頻率在60%以上。

2 結果

2.1 中藥使用頻次分析 本研究共納入中藥99味,總使用頻次為1 210次,平均使用頻次為12.22次,使用頻次≥13次的中藥有22味。其中使用頻次前5味的中藥分別是:半夏、陳皮、甘草、竹茹、白術。見表1。

表1 使用頻次≥13次的中藥統計(次)

2.2 中藥性味歸經分析 通過中藥性味歸經分析,治療妊娠惡阻的中藥四氣以溫性藥物為主,占比52%,其次是寒性藥、平性藥,占比均為23%;見圖1。五味以甘味藥最多,占比約34%,其次是辛味、苦味,占比分別是32%及28%。見圖2。

圖1 藥物四氣

圖2 藥物五味

藥物歸經順序及出現頻次前10位的為:脾經943次、胃經758次、肺經754次、心經264次、腎經223次、肝經154次、大腸經135次、膽經115次、小腸經44次和三焦經27次。見圖3。

圖3 藥物歸經(次)

2.3 中藥功效分析 對所納入中藥進行功效統計,涉及中藥類型15種,其中使用頻次前3位的中藥分別是:補虛藥(27味)、理氣藥(11味)、化痰止咳平喘藥(9味)和解表藥(9味)。見圖4。

圖4 藥物功效

2.4 藥物組方規律分析

2.4.1 用藥模式分析及網絡展示 統計得出常見藥對及藥物組合共計34個,其中使用頻次前3位的藥物組合分別是:“半夏,陳皮”(64次),“半夏,甘草”(60次),“生姜,半夏”(55次)。見表2。在保持置信度不變的情況下,調整支持度個數,增加至46、56時,可以更加直觀、具體地展示藥物使用情況,當支持度個數增加至56時,得出核心藥物組合“半夏,陳皮,甘草”,其藥物常見組合網絡展示見圖5。

圖5 支持度個數為36、46、56時藥物組合網絡展示

表2 藥物組合規律(支持度36個,置信度0.6,次)

2.4.2 用藥規則分析 在“規則分析”模塊,以支持度個數36,置信度0.6為條件,統計計算得出63條關聯規則,置信度越高,藥物間的關聯規則越緊密,依據關聯規則置信度大小進行排列。見表3。

2.4.3 核心藥物組合及分析 在設置相關度系數為8,懲罰度系數為2的條件下,通過復雜系統熵聚類分析,得出潛在核心藥物組合16個(8組),其中竹茹、桑寄生、烏梅、茯苓、白術、砂仁、麥芽、谷芽、黃芩、菟絲子等為核心藥物。網絡展示圖顯示,谷芽-麥芽-白豆蔻,麥冬-烏梅-生姜,生姜-山藥-白扁豆,大棗-烏梅-黨參,竹茹-黨參-白術-茯苓,黨參-白術-甘草-砂仁,木香-砂仁-代赭石等為治療該病的核心藥物組合。見表4,圖6。

圖6 核心藥物組合網絡展示

表4 核心藥物組合分布(相關度為8,懲罰度為2)

2.4.4 新方組合 得出新方組合8個。見表5。網絡展示圖顯示,8個新方聚集成8簇,新方1:竹茹-桑寄生-烏梅-茯苓-白術;新方2:竹茹-黨參-烏梅-白術;新方3:神曲-麥芽-山楂-谷芽-白豆蔻;新方4:砂仁-甘草-木香-代赭石;新方5:黨參-甘草-大棗-烏梅;新方6:甘草-黃芩-菟絲子-砂仁-黨參-白術;新方7:烏梅-大棗-生姜-麥冬;新方8:山藥-白扁豆-補骨脂-生姜。見圖7。

圖7 新方組合網絡展示

表5 新方組合

3 討論

妊娠惡阻的發生率高,病程長,患者的經濟負擔和心理負擔較重,是孕期住院治療的常見疾病之一。中醫對于該病的治療歷史悠久,效果顯著,不良反應少,藥物安全性高。本研究基于現代文獻,借助中醫傳承輔助平臺,探討當代醫家治療該病的用藥規律、組方規律、潛在藥物組合及臨床新處方等,為中藥治療該病提供新的方法和思路。

3.1 用藥規律討論 對治療妊娠惡阻的高頻中藥進行分析,其多以理氣化痰、降逆止嘔、清熱安胎、補脾益氣為主,切合于本病沖氣上逆、胃失和降的發病機制,與胃虛、肝熱、痰滯、氣陰兩虧病機相合[9-10]。現代藥理研究發現,其多具有止嘔、保護胃黏膜、調節胃腸道運動、調節腸道菌群等藥理作用。

其四氣多以溫性藥物為主,可溫化痰濕、散寒溫中、助陽化氣,與平性藥物共同應用,可調節機體,減少致病因素的產生以健脾和中、化痰除濕、降逆止嘔。少量寒性藥物的應用,體現了“熱者寒之”的治療原則,既可以治療肝熱型妊娠惡阻,又可以預防、治療痰濕日久化熱,緩解孕后陰血素虛所產生的浮熱,更能夠治療嘔吐不止所產生的氣陰兩虛證候。五味多以甘、辛、苦為主,甘味藥入脾經,可滋養補虛、調和藥性,辛味藥入肺經,能行能散,可治療氣血郁滯之證,苦味藥入心經,可清熱瀉火、清熱燥濕、降逆止嘔,諸藥配伍應用共奏調氣和中、降逆止嘔的治療大法。藥物歸經以脾、胃、肺經為主,兼有心、腎、肝經,脾胃為后天之本,氣血生化之源,健脾養血可滋養胎元,療氣虛,使沖氣、胃氣得降,嘔吐得止。“脾胃為生痰之源,肺為貯痰之器”,脾肺共同參與人體水液代謝,若脾胃運化功能不足,肺氣宣降作用較弱,水液不化、聚濕成痰,沖氣夾痰上逆而成妊娠惡阻,治療過程中注意脾胃肺經之生理聯系,用藥兼顧脾胃肺經,有助于痰化濕除,降逆止嘔。此外選用心肝腎經之中藥,可以用于治療肝熱型妊娠惡阻,以達到清肝泄熱、降逆止嘔之功效。

本研究所涉及之中藥,使用頻率差距較大,重點較為突出,主要是補虛藥、理氣藥和化痰止咳平喘藥。補虛藥以補氣藥為主,同時配伍補血、補陰藥,補虛藥的大量應用,與本病正虛、胃虛之病機相合。同時李娜娜和張愷[11]針對于補虛藥物的代謝組學進行文獻研究發現:補虛中藥可以通過多種代謝通路對機體內分泌系統、免疫系統、物質代謝等產生影響,并多具有改善消化功能、調節機體腸道菌群、減輕藥物對腸道的不良反應、抗疲勞等現代藥理作用,與現代醫學對本病的發病機制探討相符合。理氣藥與化痰止咳平喘用藥單味藥物使用頻率較高,如半夏、陳皮、竹茹等,這與中醫學認為該病多由胃氣虛弱、痰滯中脘、脾胃氣機壅盛,五谷不化以及中焦素有痰飲等病因病機相合。理氣藥與諸藥相配伍,補而不滯,可增強藥效。

3.2 藥物組合規律討論 本研究得出治療該病的核心藥物組合為“半夏,陳皮,甘草”,半夏為降逆止嘔之要藥,可用于治療各種類型之嘔吐;“半夏、陳皮”為名方二陳湯的核心組成部分,二者并用,體現了“治痰先治氣,氣順則痰消”之意,能增強燥濕化痰、理氣和中之功效,更與引起該病之胃虛、痰滯等病因病機相符合。同時現代研究表明,其可以調節脂質代謝,豐富腸道菌群,調節腸道菌群結構,保護胃黏膜以減輕消化系統癥狀[12-14]。甘草素有“國老”之稱,可調和藥性,現代藥理研究表明,其主要成分甘草總苷及其水提取物可以改善慢性肝損傷[15],對實驗大鼠的腸道菌群具有調控作用,在治療妊娠惡阻的方劑中加入適量的甘草,一方面可以調節腸道菌群減輕惡心嘔吐的癥狀,另一方面對于妊娠期嚴重惡心嘔吐引起的肝損傷具有預防作用。

本研究在改進的互信息法基礎上進行藥物間關聯度分析,得出潛在藥物組合16個(8組),在此基礎上,進行無監督的熵層次聚類分析,得出潛在新方組合8個。

新方1:竹茹,桑寄生,烏梅,茯苓,白術。桑寄生可補肝腎安胎,對于腸道菌群具有調節作用,可抑制傷寒桿菌及葡萄球菌[16];茯苓既可滲濕又可健脾,是治痰飲的重要藥物之一。其水提取物可以抑制Hp的生長,保護胃黏膜,降低Hp感染胃部所導致的不良反應,減輕惡心嘔吐的癥狀[17-18]。白術為益氣健脾之品,研究表明,白術多糖可以發揮對胃腸道黏膜的保護作用,更對胃腸道起到雙重調節作用,從而可以改善惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀[19]。茯苓配伍白術,相須為用,可產生協同作用,增強健脾補氣之功效。同時配伍竹茹清胃熱,烏梅補津液,共奏健脾益氣,和胃止嘔,生津止渴,補腎安胎之功。

新方2:竹茹,黨參,烏梅,白術。平補脾肺,藥性溫和是黨參的基本特性,其兼具補血生津之功效,常用于治療氣津兩傷、脾肺氣虛之證,其主要成分黨參多糖具有抗潰瘍、抗炎、調節腸道菌群等現代藥理作用,故該藥應用于多種胃腸道疾病,且效果顯著[20-21],與白術配伍增加補氣健脾功效,與烏梅配伍增加生津止渴功效。竹茹,“清熱化痰,下氣止呃之藥也”,其主要成分為竹茹多糖,可調節腸道菌群,產生有益菌,促進其代謝并產生乙酸、丙酸、丁酸等對人體有益的物質。可調節腸道微生態,促進消化與吸收,減少惡心嘔吐腹脹等胃腸道反應[22]。竹茹性味甘、寒,配伍黨參,一方面可防止過用補氣藥助陽化熱,另一方面還可預防孕后陰血下聚以養胎元,陰血驟虛所導致的陰虛內熱。四藥相合,于補氣安胎之中,降上沖之逆氣,止妊娠之嘔吐,補丟失之津液。

新方3:神曲,麥芽,山楂,谷芽,白豆蔻。增進食欲,維持正常的消化功能是神曲一項基本功效,其為酵母制劑,含有大量酵母菌及維生素B6[23-24];麥芽有消食除脹之功效;烏梅具有生津止渴的作用,且可作用于人體多個系統,能夠抗潰瘍,調節腸道菌群[25],配伍使用可用于頻繁嘔吐所導致的氣陰兩傷之證;白術被譽為“脾臟補氣健脾之第一要藥”,可健脾益氣安胎。諸藥配伍,可作為治療胃虛型妊娠惡阻的基礎方,隨癥加減應用。

新方4:砂仁,甘草,木香,代赭石。《本草綱目》云:“木香乃三焦氣分之藥,可升降諸氣。”其主要萜類成分,作用于消化系統,具有抗炎、抗菌等作用[26]。砂仁為“醒脾調胃要藥”,可行氣溫中、止嘔安胎,并可以對抗炎癥介質,保護消化道黏膜[27],二藥相配,可化痰濕,行氣滯。代赭石尤善于降胃氣,治療嘔吐、呃逆等證,是重鎮降逆之要藥。木香調和藥性。4味藥物相互配伍較適用于治療痰滯型妊娠惡阻。

新方5:黨參,甘草,大棗,烏梅。該方以補脾胃肺氣為主,配伍烏梅,可“下氣,除熱煩滿”。降上沖之逆氣,使嘔吐得止;同時大棗、甘草甘緩和中,補益脾胃,與胃虛病機相合。

新方6:甘草,黃芩,菟絲子,砂仁,黨參,白術。甘草、砂仁、黨參、白術是香砂六君子湯的重要組成部分,可理氣健脾,同時該方中黃芩可清熱安胎,菟絲子可補腎安胎,同時可改善腸道微環境,保護胃腸道黏膜[28]。諸藥并用,可配伍治療肝熱型、痰滯型、胃虛型等多種妊娠惡阻之證型。

新方7:烏梅,大棗,生姜,麥冬。妊娠惡阻嘔吐不止,谷不得下而導致的陰液虧損、精氣耗散之氣陰兩虛之證,可用新方7的藥物組合進行治療,其中麥冬具有養陰生津、潤肺清心之功效,烏梅同樣可生津,生姜、大棗為補脾和胃,調和營衛之常用組合。

新方8:山藥,白扁豆,補骨脂,生姜。山藥可平補肺、脾、腎陰,且“氣清性緩”,作用溫和;白扁豆可補氣健脾,兼能化濕;補骨脂能補脾腎,現代藥理學研究表明:補骨脂酚有雌激素樣作用[29]。《藥性賦》論生姜:“主痰水氣滿,下氣,生與干并治嗽,療時疾,止嘔吐不下食。”諸藥并用,可用于胃虛證妊娠惡阻的治療。

潛在新處方同妊娠病發病的病因病機相合,符合妊娠病的治療原則。妊娠惡阻屬妊娠病范疇,其致病因素及母體內環境的特殊改變,共同導致妊娠惡阻的發生。竹茹、黃芩可清陰血下注,陰虛陽亢之浮熱;黨參、白術、茯苓、甘草、大棗、山藥、白豆蔻等可健脾祛濕,通過補養后天之本以養胎元;補骨脂、桑寄生、菟絲子可補腎安胎,調補先天之本以補腎精,助胎孕;再配伍理氣之品,如木香、砂仁、代赭石等降上逆之沖氣,理郁結之氣滯;麥冬、烏梅補氣生津,針對于吐瀉過度之氣陰兩傷。以上諸藥充分體現了治病與安胎并舉的治療原則,配伍應用可用于各種證型之妊娠惡阻。

本研究依托于中文文獻數據庫,對現代文獻進行數據挖掘,詳細歸納了其用藥規律,以溫平、甘緩藥物為主,其中使用頻次較高的中藥有半夏、陳皮、甘草、竹茹、白術等,藥物歸經以脾胃肺經為主,且多為補虛、理氣、化痰止咳平喘藥;并對其組方規律進行分析,挖掘核心藥物組合及潛在新處方,探究其作用機制,為臨床用藥提供思路。但本研究納入文獻僅為中文文獻,且未探究中藥劑量及煎服方法對療效的影響。在今后研究中,可擴大檢索范圍,增加文獻量,深入挖掘療效影響因素,提高數據結果的可信度,為臨床實踐提供參考。

利益沖突聲明:無。