從中醫病機探析肺癌腫瘤微環境

梁 帥 尹 怡 王俊濤 蔣立峰 龍云凱 任振杰 駱文龍 王祥麒

(1 河南中醫藥大學,鄭州,450046; 2 河南中醫藥大學第三附屬醫院,鄭州,450008; 3 河南省腫瘤醫院,鄭州,450003)

據世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的最新數據顯示,我國2020年肺癌新發人群81.6萬,死亡人數更是高達71.5萬,居于所有癌癥之首,高于世界平均水平[1]。肺癌早期癥狀容易被忽視,一經發現多已進入中晚期,失去最佳手術機會,治療困難,預后較差,患者生命質量差,生存率低。肺癌病因尚未明確,但可以肯定的是,它是多因素作用、多基因參與、經過多階段形成的,這也是腫瘤微環境(Tumor Microenvironment,TME)成為當下研究熱點的原因。TME是惡性腫瘤細胞賴以生存與發展的內環境。它是包含多種基質細胞如免疫細胞、炎癥細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞和某些血管細胞等在內的一個復雜的綜合網絡體系。基質細胞和腫瘤細胞的相互作用在腫瘤細胞的生長過程中發揮著重要作用。某些基質細胞可以被腫瘤細胞誘導,產生大量的生長因子、趨化因子和基質降解酶等,為腫瘤細胞的增殖與侵襲提供有利條件[2]。腫瘤的發生發展與TME中免疫細胞浸潤、免疫細胞的正負調節以及免疫逃逸相關,環境中相對乏氧而伴發的高葡萄糖吸收率、低pH值、腫瘤相關性慢性炎癥是TME的核心特征[3]。根據肺癌臨床表現主要為咳嗽、痰中帶血或咯血、呼吸困難、發熱等,參考近年來臨床及基礎實驗,從TME角度對肺癌研究,總結出肺癌TME特點主要體現在免疫逃逸、低氧、pH偏酸性以及炎性微環境4個方面。對此,我們嘗試探討中醫病機中的營衛失和、肺衛不固,肺脾腎氣虛,痰濕阻肺以及痰瘀癌毒積聚與肺癌TME的相通之處。

1 肺癌TME特點

1.1 免疫微環境中的免疫逃逸 腫瘤的發生通常經過免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸3個階段[4]。在清除階段,免疫系統能夠發揮正常有效的免疫監視功能,固有免疫系統和適應性免疫系統聯合識別并殺傷與清除腫瘤細胞。少數腫瘤細胞因為變異會暫時逃過免疫系統的殺傷或未被完全清除,從而進入免疫平衡階段。此時,腫瘤細胞的變異逃逸與免疫系統的殺傷處于一個動態平衡狀態,即免疫系統無法完全清除腫瘤細胞,腫瘤細胞也無法大量擴增。在長期的變異過程中,少數腫瘤細胞進行自身表面抗原修飾,加上TME的改變,可能會完全逃避免疫系統的監控和殺傷,進入到免疫逃逸階段,形成臨床可見的腫瘤[5]。程序性細胞死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)和程序性細胞死亡配體1(Programmed Cell Death Ligand 1,PD-L1)結合啟動T細胞的程序性死亡是目前公認的腫瘤細胞主要的逃避機制之一。腫瘤細胞可以通過自身表面抗原的修飾而高表達出PD-L1,作為配體可與T細胞表面的PD-1結合,具有能夠直接殺傷靶細胞能力的T細胞的增殖活化受到抑制,并加速了其凋亡,免疫應答反應減弱,造成所謂的免疫逃逸[6]。

非小細胞肺癌(Non-small-cell Carcinoma,NSCLC)占所有肺癌的85%,是最常見的肺癌類型[7]。PD-1/PD-L1抑制劑通過解除免疫逃逸,促進T細胞的抗腫瘤反應,在NSCLC治療上具有顯著優勢[8]。臨床和動物實驗研究證實,PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療、聯合血管生成抑制劑治療NSCLC具有協同抗腫瘤效應與可控的不良反應,較傳統化療具有更持續的獲益[9-14]。即便在未經PD-L1表達篩選的晚期NSCLC患者中,應用抗PD-L1單抗(Atezolizumab)后,單核細胞潛在分泌的炎癥介質也能發揮良好的抗腫瘤作用[15]。

1.2 低氧、缺氧微環境 低氧條件下,正常細胞不易生存,而腫瘤細胞卻能適應這種環境。造成腫瘤低氧、缺氧微環境的因素主要有:高代謝、不斷增殖的腫瘤細胞需要消耗大量氧氣;微環境中的腫瘤細胞促進血管新生,血管結構和數量異常,腫瘤血液灌注量下降,氧分壓降低[16];腫瘤本身或藥物、放療等造成機體貧血,血紅素降低使得氧氣供應量下降;化療藥物損傷血管內皮,腫瘤局部血流量下降,運輸氧隨之減少或化療藥物造成線粒體受損,供氧減少[17]。腫瘤缺氧微環境可增高轉移風險[18]。原因在于,缺氧環境下腫瘤細胞容易誘導大量血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)或其受體VEGFA的生成,促進血管新生,新生血管為腫瘤細胞的生長和轉移提供充足的營養和氧氣。

NSCLC血管的生成還與缺氧誘導因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)、腫瘤乏氧誘導的C-C基序趨化因子配體28(C-C Motif Chemokine Ligand28,CCL28)相關[19]。研究較多的HIF-1由HIF-1α和HIF-1β 2個亞單位組成,其中HIF-1α和VEGF的表達正相關,二者在肺癌組織中處于高表達水平[20-22]。CCL28能夠促進血管內皮細胞的遷移和增殖,在肺腺癌患者的血清中能夠檢測出高濃度的CCL28,要明顯高于正常者的血清,其表達強度也與HIF相關[23]。腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-associated Macrophage,TAMs)是腫瘤間質的重要成員之一,包括M1型和M2型2種表型。在構建的NSCLC缺氧模型中,白細胞介素6(Interleukin-6,IL-6)和胞外信號調節激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)信號可使M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞轉化,其中M1型TAMs被認為是具有殺傷腫瘤細胞并可分泌多種炎癥介質的細胞,而M2型TAMs則被認為是具有抗炎及致癌作用的細胞[24]。

1.3 酸性微環境 實體腫瘤的微環境相對于正常組織而言往往更偏于酸性,這通常指的是胞外微環境。就pH值而言,胞外pH為6.5～7.0,偏酸性,胞內pH為7.2～7.4,偏堿性[25]。導致腫瘤細胞酸性微環境的主要原因在于乳酸和碳酸的異常代謝,其次是血流灌注異常以及功能淋巴管缺乏,致使酸性產物堆積并無法排出其生存的環境[26-28]。機體氧供相對不足時,糖酵解生成的丙酮酸轉變為乳酸,這與HIF-1α上調多種轉運蛋白和催化酶的表達參與糖酵解并抑制丙酮酸進入三羧酸循環有關[29]。即便是在氧供充足的情況下,腫瘤細胞仍可通過無氧糖酵解獲取能量,產生大量乳酸,以形成一個利于腫瘤侵襲和轉移的酸性微環境[30-31]。腫瘤細胞通過呼吸作用產生的CO2自發或在其過度表達的碳酸酐酶的作用下催化CO2和H2O反應生成碳酸。雖然不同的腫瘤細胞系呼吸作用產生的CO2對TME酸化的程度存在差異,但碳酸終歸會解離出H+[32-33]。由于腫瘤生長速度過快,新生血管功能尚不全,過多的酸性產物無法有效排出,胞內H+不斷堆積。腫瘤細胞為避免酸中毒,會通過細胞質膜上的一些轉運蛋白將細胞內的H+及酸性代謝產物排出細胞外,以維持胞內中性至堿性的環境,此時胞外則處于酸性環境[34-35]。正常細胞在這種特殊環境中無法耐受,腫瘤細胞則可通過自噬機制長期生存于酸性微環境中。

為了探究酸性微環境對肺癌細胞的影響,謝文躍[36]通過體外細胞實驗發現,酸性刺激下的肺癌細胞發生自噬活化,并使其免受凋亡,隨后在體內動物實驗中進一步證實,通過抑制自噬可以促進酸性環境下裸鼠肺癌細胞的凋亡。耿良等[37]發現肺瘤平膏聯合廣譜抗腫瘤藥環磷酰胺對Lewis肺癌小鼠腫瘤的抑制具有協同作用,部分原因在于通過調控肺癌HIF-1α的表達,進而抑制下游糖酵解中關鍵酶的表達,從而減少乳酸的產生,改善肺癌的酸性微環境,誘導腫瘤細胞凋亡。

1.4 炎性微環境 炎癥被稱為“癌癥的第七大特征”。炎癥是機體組織對炎癥介質刺激的防御反應,在此反應中,多種免疫細胞被激活,與之釋放的大量細胞因子,如白細胞介素、腫瘤壞死因子超家族、趨化因子、生長因子等共同構成炎性微環境,廣泛參與疾病的發生發展[38]。在某些類型的惡性腫瘤發生前,往往就有炎癥的存在,如幽門螺桿菌感染、炎性腸病、肝炎病毒感染等[39]。在長期慢性炎癥的刺激下,基因容易發生突變。比如有著“基因衛士”之稱的抑癌基因p53缺失或突變,無法維持正常細胞的生長,失去對DNA修復的能力,加上癌基因的異常激活,細胞增殖與凋亡之間的平衡被打破,引發細胞癌變[40-41]。腫瘤形成后,炎性微環境中的免疫細胞不斷被招募,與其分泌的細胞因子通過一系列信號轉導通路促進腫瘤的增殖發展、侵襲和轉移[38]。炎性微環境中的主要免疫細胞是TAMs,是由腫瘤細胞分泌的趨化因子募集外周循環血中的單核細胞分化而來。TAMs通過表達PD-L1、PD-L2與免疫檢查點受體(如PD-1)結合,分泌炎癥介質如轉化生長因子-β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)和IL-10等方式,誘導機體產生免疫抑制;分泌IL-1β、IL-8、EGF、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)等細胞因子促進上皮-間質轉化,誘發腫瘤侵襲與轉移[42-44]。

肺癌的進展同樣伴有炎性微環境的存在。陳雪等[45]發現肺瘤平膏聯合環磷酰胺可降低Lewis移植瘤小鼠血清中炎癥介質IL-1β、IL-6、TNF-α以及炎性微環境中的關鍵信號通路核因子κB的表達,療效均優于環磷酰胺組。JEONG等[46]發現,應用氯膦酸鹽脂質體靜脈注射清除Lewis肺癌小鼠TAMs后,腫瘤浸潤T淋巴細胞增多,PD-L1抗體的敏感性提高,抗腫瘤效果得到增強。張雪等[47]對Lewis肺癌小鼠取雙側“后三里”穴進行麥粒灸,發現可有效降低IL-6水平,從而減少信號轉導及轉錄激活因子(Signal Transduction and Activator of Transcription3,STAT3)在瘤體中的活化現象,控制腫瘤的進展。

2 從中醫病機角度認識肺癌腫瘤微環境

中醫病機涉及邪正盛衰、陰陽失調、精氣血津液失常等的病理變化,牽涉局部和全身的各個層次[48]。TME是一個涉及多系統的微生態網絡,包含復雜的生理病理變化。因此,從范疇廣度來看,TME與中醫病機二者有一定的相似性。就肺癌而言,其微環境可能體現在:1)肺癌免疫微環境中的免疫逃逸可理解為營衛失和、肺衛不固。肺在體合皮,營陰不充,肺衛失固,邪氣趁虛而入。這與腫瘤細胞表面高表達的PD-L1與PD-1結合所造成的T細胞免疫應答減弱的機制類似。2)肺癌低氧、缺氧微環境類似肺脾腎氣虛。肺主氣司呼吸,腎主納氣以協之,脾主運化為氣生化之源,肺虛失于宣降、腎虛納氣無權、脾虛谷氣不生,可造成機體的低氧“能量赤字”狀態。3)肺癌酸性微環境中的大量酸性代謝產物可以看成是機體津液代謝失常而停聚的痰濕。津液代謝中,肺主行水,為水之上源,脾主運化,輸布水液,肺脾失司,痰飲內停。4)肺癌炎性微環境與中醫病理產物痰、瘀、癌毒積聚相似。腫瘤病理產物痰、瘀、癌毒積聚日久,相互膠著,化火化熱,形成所謂的炎癥。肺癌TME的特點、產生機制及其可能對應的中醫病機歸納為表1。

表1 肺癌TME特點、產生機制及其可能的中醫病機

2.1 肺癌免疫逃逸類似營衛失和、肺衛不固 肺癌細胞通過自身表面抗原的修飾而高表達出PD-L1潛伏機體,這一行為類似中醫上的“外邪”入侵,而免疫系統監視、識別、殺傷腫瘤細胞的行為與“衛氣”奮起抗邪相似[49]。營屬陰,是水谷之精性質精純部分所化,循血脈而流注全身,灑陳于五臟六腑,四肢百骸,并可外達肢節,終而復始,營周不休,如同機體組織中的營養成分潤養著全身。衛屬陽,是水谷之精中剽悍滑利部分所化,衛氣充則肌表充,衛護人體,避免外邪入侵。《類經·營衛三焦》曰:“營氣衛氣,無非資借于宗氣,故宗氣盛則營衛和,宗氣衰則營衛弱矣……但行于內者便謂之營,行于外者便謂之衛。”可見,營衛二氣猶如表里之陰陽的互根互用,其盛衰與循行依靠同屬水谷之精所化生的宗氣。其中宗氣積于胸中,衛氣散于胸腹,與中樞免疫器官胸腺位置類似,而胸腺正是T淋巴細胞分化成熟的場所。此外,衛氣外而布散皮膚肌腠,又與機體免疫系統中的第一道防線黏膜免疫系統類似。黏膜免疫系統中細胞免疫包含的輔助細胞(如巨噬細胞、樹突狀細胞等)、自然殺傷細胞和T細胞[50-51],分別在腫瘤的抗原呈遞、識別、殺傷等方面發揮著重要作用。中醫的衛氣與現代醫學的免疫系統都具有“潛隱”“激發”“趨病”的特性[52],即生理狀態潛伏流動以待命,病理狀態下被邪氣激發并迅速向邪氣聚集以抗邪。因此,營衛之氣不論是在位置上和還是功能上均與現代醫學的免疫細胞具有相似性。

營衛失和,肺衛不固,機體抗邪無力,造成的腫瘤與免疫微環境相適應從而導致免疫逃逸的發生。潘磊等[53]認為癌腫乃營衛失和與病理產物凝聚而成的結果。衛氣虛弱不能有力祛邪,營氣暢行不通致使癌腫之邪滯留體內。由此可以得到啟發,肺癌免疫治療或許可以聯合中醫調和營衛、增強營衛的治法。充實營陰,使其周而復始不斷滋養免疫系統,固護衛氣,肥人腠理,發揮其抗邪衛外的作用。群方之冠“桂枝湯”一直是歷來的研究熱點,近些年專家學者已分別從藥理成分、基礎研究和臨床研究等證實,其通過調和營衛可以雙向調節免疫系統[54]。就強衛氣以增強免疫方面,WANG等[55]研究發現,補衛氣、固肌表的玉屏風散能夠提高Lewis肺癌小鼠的、CD4+T細胞和M1型巨噬細胞的百分率以及增強CD4+T細胞的細胞毒性,從而增強對腫瘤細胞的殺傷能力。李津津等[56]實驗得出,益衛固表的黃芪提取物黃芪多糖通過升高血清γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)和IL-2含量,提高CD4+T/CD8+T細胞比例,降低腫瘤組織中PD-L1的蛋白表達量,從而增強Lewis肺癌小鼠免疫功能,抑制腫瘤生長。

2.2 肺癌低氧、缺氧微環境類似肺脾腎氣虛 肺癌低氧、缺氧微環境與肺主氣司呼吸異常,腎不納氣,脾胃氣血生化乏源相關。肺主氣體現在肺主呼吸之氣以及一身之氣2個方面。肺主呼吸,不斷吸入的清氣賴肺氣之肅降,下達于腎,腎攝納潛藏,維持呼吸深度,以利于清濁氣體交換。此外,肺吸入自然界的清氣與脾化生的水谷之氣相合生成宗氣。宗氣走息道而司呼吸,貫心脈以助心行血,下丹田以資先天元氣,影響一身之氣的盛衰,其中宗氣貫心脈與血氧飽和度直接相關[57]。脾胃將飲食水谷運化為水谷精微和津液,轉輸到全身各個臟腑,維持著后天人體生命活動。這與現代生物學認為的能為生命活動供能,有著“ATP的生產基地”“細胞的動力站”之稱的線粒體功能相似。不少學者也相繼提出脾的生理功能與線粒體的功能特點存在諸多類似之處,“線粒體是細胞的氣血生化之源,后天之本”,線粒體代謝異常與脾虛相關等[58-61]。綜上所述,肺腎出納失常和脾虛生氣乏源是造成機體低氧缺氧狀態的主要原因。《金匱要略》曰:“四季脾旺不受邪。”4個季月五行屬土,脾氣當令,此時脾土最旺,外邪不易侵襲。李杲強調“脾胃不足,為百病之始……為飲食勞倦所傷而歿者,將百萬人”,告誡后世醫家辨病不可單從外感來辨,還要重視中焦脾胃不足為病之源的重要性。《景岳全書·胃氣解》曰:“蓋胃氣者,正氣也,病氣者,邪氣也,夫邪正不兩立,一勝則一負。”指出與邪氣抗邪的正氣乃胃氣,胃氣之盛衰能反映疾病之進退。肺部感受癌邪,是肺脾虛弱所致,而肺癌日久,又可耗損肺脾之氣,二者互為因果[49]。《醫貫·咳嗽論》言:“脾實則肺金有養,皮毛有衛,已入之邪易以出,后來之邪無自而入矣。”脾土為肺金之母,“虛則補其母”,肺氣虛應從健脾入手,即培土生金之法。此外,不應忽視腎在呼吸運動中的關鍵作用。《仁齋直指》云:“肺出氣也,腎納氣也……腎虛不能收氣歸元,當以地黃丸、安腎丸主之。”腎藏精而主納氣,腎氣足而攝納有力,呼吸有調。

肺癌的缺氧狀態或許可從肺脾腎入手,既補益肺腎,恢復肺司呼吸與腎主納氣的生理功能,又健運脾胃,使氣之生化有源。王祥麒教授臨床常重用太子參來補益肺脾,以最大限度恢復肺脾的生理功能,改善肺癌的缺氧微環境[62]。相關動物實驗也證實,肺脾同補的參苓白術散能夠提高小鼠耐缺氧能力和有氧代謝水平[63],加味四君子湯顯著下調Lewis肺癌小鼠腫瘤組織中HIF-1α mRNA表達,減少對C-X-C趨化因子受體4型(C-X-C Chemokine Receptor Type 4,CXCR4)的誘導作用,抑制癌細胞的定向遷移[64]。補益肺腎的加味百合固金湯、益氣養精方通過下調缺氧環境中促進腫瘤血管新生的HIF-1α和VEGF的表達水平,進而抑制肺癌細胞的增殖和侵襲[65-66]。

2.3 肺癌酸性微環境類似痰濕阻肺 肺癌的酸性微環境中堆積著乳酸和碳酸等酸性產物,促進腫瘤細胞的侵襲與轉移,這與中醫范疇的水液代謝障礙所形成的痰濕的易聚性、易行性相似。前人有“百病多由痰作祟”“怪病多痰”之說,《金匱鉤玄·痰》曰:“凡人身上中下有塊者,多是痰也。”水液代謝中,肺主行水,為水之上源,是貯痰之器,肺氣虛損,宣發肅降失常,水液停聚于肺,釀為痰濁,因此肺癌的“痰”尤為突出。濕與水同類,其性重濁、黏滯,膠著難解,正如《溫病條辨·上焦篇》所言:“其性氤氳黏膩,非若寒邪之一汗即解,溫熱之一涼即退,故難速已。”這與腫瘤細胞不受凋亡信號調控而持續浸潤生長增殖類似。追溯痰濕產生源頭,離不開脾。《黃帝內經·素問·至真要大論篇》曰:“諸濕腫滿,皆屬于脾。”脾主運化水液,居于中焦,為水液升降輸布之樞紐,脾氣失司,輸轉無力,痰濕內停。“痰”既是肺癌的病理產物,又是疾病加重的因素[67]。《雜病源流犀燭·痰飲源流》曰:“其為物則流動不測,故其為害,上至巔頂,下至涌泉,隨氣升降,周身內外皆到,五臟六腑俱有。”痰善于走行流竄之性與肺癌細胞在酸性環境中易于侵犯和轉移特點有著相似之處。此外,痰濕體質與酸性體質均表現有易疲勞、致病因素易罹性,二者相關性也存在有理論依據[68]。李以義[69]認為,體內黏液類物質和某些酶類等異常間質都屬于中醫“痰濁”,能夠為腫瘤的侵襲和轉移提供合適的土壤。

中醫藥以健脾化痰為主要治則來改善肺癌酸性微環境,收效良好。近些年健脾除痰、解毒化積的益氣除痰方被廣泛研究,其作用機制可能通過下調聚4-羥基丁酸酯、肺腺癌轉移相關轉錄本1(Metastasis-associated Lung Adenocarcinoma Transcript1,MALAT-1)基因的表達,抑制Smad2/3磷酸化,抑制細胞上皮間質的轉化、血管新生,增強細胞免疫,改善酸性微環境,提高化療敏感性等途徑,進而抑制肺癌細胞的生長、侵襲與轉移[70-72]。陳超等[73]對扶正散結湯進行拆方,發現單用化痰散結藥物(半夏10 g,天南星10 g)也能降低HIF-1α的表達,一定程度上抑制血管新生。

2.4 肺癌炎性微環境類似痰瘀癌毒積聚 腫瘤細胞組織內含有大量的炎癥細胞浸潤,并伴有白細胞介素、趨化因子和生長因子等,共同構成炎性微環境。腫瘤多起源于上皮組織,炎性微環境促使上皮細胞向間充質細胞轉變,并參與降解細胞外基質,破壞細胞外基質膜從而促進腫瘤細胞的侵襲和浸潤[74]。結合目前對炎性微環境的研究,張葛和花寶金[75]認為其與中醫學中相互交融、互為因果的痰、瘀、癌毒等病理產物類似,誘導腫瘤細胞不斷增殖分化、侵襲及轉移。肺癌患者可伴有不同程度的胸水,與肺主行水,通調水道失常而產生的痰飲相關。痰飲既成,隨氣升降,易于走竄而彌漫三焦,并且變幻多端、纏綿穢濁。痰濕黏滯,脈道不利,氣機不暢則血流緩慢而聚集為瘀;痰瘀積聚日久,郁而化熱、化火、化毒,提供適合腫瘤細胞生存與增殖的土壤,如尤在涇所言:“毒者,邪氣蘊蓄不解之謂。”反之,外感癌邪,盤踞內蘊,又可影響津液輸布、氣血流通,聚而為痰,停而為瘀。痰、瘀、癌毒3種病理產物相互交織,共同構成腫瘤炎性微環境,促進腫瘤的發展和轉移。早期NSCLC患者證候表現比較單一,證型多以實證為主,病理因素以痰、瘀、毒為主,應當積極采取攻邪措施,改善炎性微環境,同時合理扶正,以防止癌邪傳變[76]。國醫大師周仲瑛教授認為,癌毒貫穿肺癌始末,肺癌病機主要為熱毒痰瘀互結,氣陰兩虛,因此在祛痰、化瘀、補虛的基礎上要加用抗癌解毒藥物[77]。

肺抑瘤合劑由黨參、黃芪、白花蛇舌草、莪術、半枝蓮、薏苡仁、蜂房組成,在扶正的基礎上,以解毒抗癌為主。曹玉風等[78]在動物實驗中發現肺抑瘤合劑對肺癌A549裸鼠移植瘤的生長起到抑制作用,可能與抑制P38、糖原合酶激酶3β(Glycogen Synthase Kinase-3beta,GSK3β)和AKT蛋白的磷酸化水平有關。李文娟和王蘇美[79]通過體外細胞實驗發現,補益肺脾、解毒化瘀散結的扶正抗癌方通過調控B細胞淋巴瘤-2家族蛋白的表達來誘導NSCLC細胞凋亡,從而發揮治療肺癌的作用。此外,基于“熱毒氣形”而設的清肺解毒湯,在清熱解毒、利水散結的同時,還能充分調動小鼠機體免疫系統對肺癌細胞的識別與殺傷能力,即通過降低TME中CD4+CD25+叉頭框蛋白3+T淋巴細胞的浸潤和PD-L1表達,解除腫瘤免疫逃逸,并提高CD8+T比例和活性[80]。

3 小結

肺癌作為發病率和死亡率一直居高不下的惡性腫瘤,由于起病的隱匿性,早期手術治療的機會并不多;放化療在一定程度上能殺滅腫瘤細胞,但所伴隨的不良反應加重了患者的痛苦,有著較低的生存率;靶向治療存在二次耐藥;免疫治療也并非每例患者受益。中藥、中藥復方、針刺艾灸等通過多靶點、多途徑控制肺癌發展、轉移與復發的機制正在被研究與發現,并在聯合放化療、聯合靶向治療、聯合免疫治療等治療后,比單方面的中西醫抗癌更能改善腫瘤治療的4大終點指標,即提高客觀緩解率、疾病控制率,延長總生存期和無進展生存期。

TME是當下研究熱點,借助TME視角來探究腫瘤的中醫病機將會為中醫藥治療癌癥提供有力的依據以及廣泛的治療思路。近些年已有不少學者對TME的中醫病機方面做出相關探討,但對于具體部位腫瘤的TME與中醫病機聯系的綜述尚少。腫瘤的發病部位不同,臟腑也就不同,臟腑有著各自獨特的生理病理特征,微環境可能存在大同小異。因而我們運用中醫取類比象的思維,參考近年中醫藥從TME角度認識、治療肺癌的臨床與實驗研究,找到肺癌TME與中醫病機的契合點,以發揮中醫辨病、辨證論治的優勢。免疫逃逸機制可能類似中醫之營衛失和、肺衛不固,低氧、缺氧微環境類似中醫之肺脾腎氣虛,胞外酸性微環境類似中醫之痰濕阻肺,局部炎性微環境類似中醫病理產物痰、瘀、癌毒積聚。

需要注意的是,臨床上TME中的免疫逃逸、缺氧酸性、炎性微環境往往相互影響、不可分割,比如缺氧微環境中的HIF-1α也在酸性微環境中高表達,并發揮著介導糖酵解的作用;免疫微環境和炎性微環境組成上都與免疫細胞及其分泌的細胞因子分不開,上述所提及的清熱解毒法對機體的免疫系統也有一定增強作用。提示肺癌的中醫治療從調和營衛、補益肺脾腎、化痰利濕、解毒散瘀等治則入手時,不可單法應用,應視患者病證表現,如TME主要以免疫逃逸(肺衛不固)與炎癥(痰、瘀、癌毒積聚)為主時,治以補益肺衛、化痰散瘀解毒,如此方能收效。

利益沖突聲明:無。