三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G2與痛風病關聯的病理機制研究進展

韓 宇 黃錦堅 林志健 張 冰 王 雨

(北京中醫藥大學中藥學院,北京,102488)

痛風病是一種與高尿酸血癥及尿酸鹽沉積密切相關的代謝性疾病[1]。既往臨床研究者認為痛風病即痛風性關節炎,如2011年《原發性痛風診斷和治療指南》、2013年《原發性痛風的診斷指南》提出痛風包括急性特征性關節炎、痛風石,但仍局限于關節的病理改變,認為高尿酸血癥與痛風性關節炎是2種不同的疾病[2-3]。據2017年發布的《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識》指出“高尿酸血癥出現尿酸鹽沉積,導致痛風性關節炎、尿酸性腎病和腎結石,即痛風”,這一共識打破了痛風僅僅是局部關節炎的認知,明確了高尿酸血癥與尿酸鹽沉積是痛風的病理生理特征[4]。2020年《高尿酸血癥/痛風患者實踐指南》指出高尿酸血癥與痛風是同一疾病的不同狀態,指南對高尿酸血癥和痛風的不同狀態進行了新的定義,根據疾病進展和表現分成了3個階段和8個狀態,認識到高尿酸血癥與尿酸鹽沉積(關節、腎臟)密不可分,是一個連續性、進展性的病理過程[5]。

基于以上認識,本課題組將痛風病總結為高血尿酸引起尿酸鹽局部沉積及其炎癥反應,故痛風病包括高尿酸血癥期、痛風性關節炎期、尿酸性腎病期,已經得到業內相關專家認可,并已經作為系列專欄文章進行報道[6-7]。其中高血尿酸是尿酸鹽沉積及其引發的痛風性炎癥反應的重要生化基礎,而尿酸生成和(或)排泄的平衡是決定機體內尿酸水平穩態的關鍵因素[8]。尿酸主要通過腸道和腎臟進行排泄,分別負責人體內33%、66%的尿酸排泄,其尿酸外排主要依賴于腸道及腎臟中的尿酸轉運體,如尿酸轉運體1(Urate Anion Transporter 1,URAT1)、有機陰離子轉運體家族(Organic Anion Transporters,OATs)、葡萄糖轉運體9(Glucose Transporter 9,Glut9)、三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G2(Adenosine Triphosphate Binding Cassette Transporter G Member 2,ABCG2)等。其中,ABCG2在腸道和腎臟中均可表達,是同時介導腸-腎雙重尿酸排泄途徑的重要轉運體,近期研究報道ABCG2與痛風性炎癥反應密切相關[9-10]。結合痛風病病情分期和病理進展的前沿認識,提示ABCG2可能全程參與了痛風病的發生發展,可能是關聯痛風病各階段疾病進程的潛在關鍵靶點。因此,本文圍繞ABCG2,切入痛風病的高尿酸血癥期、痛風性關節炎期、尿酸性腎病期,對ABCG2與痛風病相關的機制研究進行綜述,以期為痛風病的深入探討和綜合防治提供新的見解。

1 ABCG2的結構特點、組織定位及轉運功能

1.1 ABCG2的基因定位與蛋白結構特點 DOYLE等[11]于1998年在乳腺癌細胞株MCF-7/AdrVp中檢測到2.4 kb大小的mRNA,逆轉錄合成cDNA,獲得具有多藥耐藥性的跨膜轉運蛋白,將其命名為乳腺癌耐藥蛋白(Breast Cancer Resistance Protein,BCRP);ALLIKMETS等[12]發現該基因是一種新的人三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)結合盒(ATP-binding Cassette,ABC)轉運蛋白基因,并且在胎盤中高度表達,屬于多藥抗性轉運蛋白的亞家族成員,將其命名為胎盤特異性ABC轉運蛋白基因(ATP-binding Cassette Gene,ABCP)。隨后,基于結構及系列同源性的系統發育分析,發現該基因是ATP結合盒轉運蛋白G超家族的第2個成員,該基因后被人類基因組命名委員會(HUGO Gene Nomenclature Committee,HGNC)重命名為ABCG2。

人類的ABCG2基因位于染色體4q22-23,長度為66 kb,由16個外顯子和15個內含子組成。該基因編碼655個氨基酸殘基,翻譯后形成大小為72 kDa的跨膜轉運蛋白。區別于ABC結合盒轉運蛋白家族的其他成員,ABCG2僅有6個疏水跨膜結合域(Transmembrane Spanning Domain,TMD)和2個親水核苷酸結合域(Nucleotide-bind Domains,NBDs),被稱為ABC家族的半轉運體(Half Transporter)。見圖1。ABCG2由ATP水解核苷酸結合結構域和跨膜結構域組成,前者位于細胞質中并為轉運過程提供能量,后者負責底物的結合及其在膜上的轉運,其轉運等相關生理功能的發揮依賴于寡聚體化來實現,即2個ABCG2半轉運體通過二硫鍵連接形成同源二聚體,使其結構近同于ABC家族的完全轉運體[13]。

圖1 ABCG2的結構(本圖來自Figdraw平臺)

1.2 ABCG2的組織表達情況 ABCG2在人體多個正常組織和器官均有不同程度的表達與分布。DOYLE等[11]采用ABCG2 cDNA探針法僅在胎盤檢測到ABCG2 mRNA表達,用斑點雜交(dot-blot)技術亦檢測到ABCG2 mRNA在肝臟與小腸處高表達。FETSCH等[14]采用免疫組織化學法對人體正常組織ABCG2的蛋白表達情況進行觀察,發現ABCG2蛋白高表達于肝臟、胎盤、子宮、腎上腺等組織中。UNO和YAMAZAKI[15]應用與人類的基因結構和基因組表達相似的犬獼猴檢測ABC轉運蛋白表達情況,觀測到ABCG2 mRNA在空腸中表達最豐富。GUTMANN等[16]對14名健康受試者中胃腸道的BCRP mRNA表達情況進行活檢聚合酶鏈式反應(Polymerase Chain Reaction,PCR)測定,發現BCRP mRNA在十二指腸中的表達量最大,并持續下降到直腸(末端回腸93.7%、上結腸75.8%、橫結腸66.6%、下結腸62.8%、乙狀結腸50.1%)。HULS等[17]發現了ABCG2在人腎近端小管刷邊界膜上表達。此外,ABCG2在調節藥代動力學(結腸、小腸、肝、腎)和血液組織屏障(腦、睪丸、胎盤)的組織中表達最高[18]。采用人類蛋白譜數據庫(Human Protein Atlas,HPA)檢索組織中ABCG2的蛋白表達情況,發現ABCG2于具有排泄、分泌功能的組織中高表達,如消化道、肝臟、腦皮質、胎盤及睪丸等。見圖2。

圖2 ABCG2在人體組織中的表達情況 (來源于HPA數據庫)

1.3 ABCG2的轉運功能 ABCG2作為一種外排轉運蛋白,對多種物質具有轉運功能。ABCG2轉運底物廣泛,已知的外源性底物有200多種,代表性底物包括米托蒽醌、喜樹堿衍生物、甲氨蝶呤以及內源性底物尿酸等。ABCG2具有“半轉運體”的結構特點,其轉運活性除了受蛋白表達水平的影響外,亦與其同源二聚體的形成密切相關。有研究顯示,在給予Ko143(ABCG2抑制劑)后,ABCG2轉運能力受到明顯抑制的條件下,ABCG2蛋白表達無明顯變化,而其二聚體蛋白表達顯著降低,提示ABCG2轉運功能的發揮可能依賴于其二聚體[19]。

ABCG2的轉運功能主要體現在兩方面。一方面,有助于維持機體尿酸穩態。由于ABCG2的結構特征和表達分布特點,使得ABCG2在物質的代謝(肝臟)、排泄(腸道、腎臟)過程中發揮重要作用,而尿酸的生成主要在肝臟中進行,排泄在腸道和腎臟中進行,故ABCG2作為一種尿酸轉運蛋白,其表達與痛風病風險密切相關。當ABCG2功能異常時,可導致腎臟和腸道尿酸排泄減少而顯著升高體內尿酸水平。另一方面,ABCG2有助于阻止外源性物質對機體的損害,但同時也會阻礙外源性藥物的吸收、分布,降低其生物利用度。ABCG2對臨床上廣泛使用的抗腫瘤化療藥物和新型靶向分子治療藥物如米托蒽醌、依立替康等具有外排作用,降低了化療藥物胞內蓄積,減弱了細胞毒性,但同時由于細胞內藥物含量減少,導致Topo域活性顯著降低,可能引起機體對抗腫瘤藥產生耐藥,降低抗腫瘤效果[20]。如CECKOVA等[21]用GF120918、Ko143抑制人絨毛膜癌細胞系中ABCG2的表達,其細胞內經典轉運底物米托蒽醌的累積量顯著增加。

2 ABCG2在痛風病機制中的研究進展

ABCG2對痛風病的發生發展具有重要作用,故下文切入ABCG2與痛風病的高尿酸血癥期、痛風性關節炎期及尿酸性腎病期的病理機制聯系展開綜述。

2.1 ABCG2與高尿酸血癥期 高尿酸血癥是痛風病的重要生化基礎和病理特征,是痛風病病情進展的首發環節。尿酸作為機體內重要的代謝物參與各種生理過程,生理濃度的尿酸水平是重要的內源性抗氧化劑,可清除血清中50%以上的自由基發揮抗氧化作用,然而持續超過生理濃度的高水平尿酸會引起機體內氧化-還原平衡系統失衡,增加機體氧化反應損傷,導致痛風性關節炎、尿酸性腎病、代謝紊亂、心血管疾病的發生。

高尿酸血癥是由于尿酸生成過多和(或)排泄減少而致機體血尿酸持續性異常升高。首先,嘌呤代謝酶表達異常是尿酸生成過多的關鍵機制。嘌呤代謝的終產物是尿酸,人體中的嘌呤20%來源于攝取的食物,80%來源于核苷酸的分解代謝。其中,肝臟是內源性尿酸生成的主要器官,分布著豐富的嘌呤代謝酶,調控尿酸的生成,外源性嘌呤的過量攝入和內源性嘌呤代謝酶的功能障礙均會導致尿酸生成增加。其次,腎臟是尿酸排泄的重要器官,腎臟尿酸轉運異常引起的腎臟尿酸排泄障礙是高尿酸血癥發生的重要機制。腎臟主要負責機體內2/3的尿酸清除,尿酸在腎近曲小管的重吸收與分泌主要通過尿酸轉運體實現,目前研究顯示參與腎臟排泄尿酸的轉運體主要分為重吸收和分泌2種,ABCG2屬于尿酸分泌轉運體,表達于腎小管上皮細胞的頂膜,負責尿酸向管腔中的分泌。腸道是除腎臟外,尿酸排泄的另一個重要器官,負責機體內1/3的尿酸外排,腸道尿酸排泄障礙是尿酸升高的另一重要機制。與腎臟相似,腸道對尿酸的排泄也依賴于轉運體實現。目前發現,能在腸道中表達且以尿酸為底物進行轉運的轉運體主要有ABCG2、Glut9、NPT5等。其中ABCG2是介導腸道尿酸排泄的主要轉運體。ABCG2在腎臟及腸道尿酸轉運作用見圖3。

圖3 ABCG2腎臟及腸道尿酸轉運作用示意

有研究顯示,ABCG2與高尿酸血癥的發生關系密切,其表達降低或功能障礙可引起腎、腸尿酸排泄的減少,導致血尿酸水平升高[22]。2008年發表于Lancet的全基因組關聯分析(Genome Wide Association Studies,GWAS)首次提出ABCG2與高尿酸血癥強相關,并可使痛風發生風險增加70%[23]。有研究從ABCG2核苷酸多態性開展,認為ABCG2 Q141K位點變異使ABCG2蛋白表達降低,導致尿酸轉運障礙,從而引起血尿酸水平的升高,但其具體調控機制尚不明確。為了進一步判斷ABCG2與尿酸間的關系,HULS等[17]首先對ABCG2的蛋白表達進行了定位,發現ABCG2在腎近曲小管上皮細胞刷狀緣膜表達,主要參與尿酸的腎臟分泌。隨后WOODWARD等[24]向爪蟾卵母細胞及LLC-PK1細胞轉入ABCG2,證實了ABCG2介導尿酸的分泌,并通過對ABCG2中rs2231142(Q141K)的定點誘變發現ABCG2功能障礙可介導53%尿酸轉運率的降低,體現了ABCG2在腎臟尿酸排泄中的重要作用。同時,ABCG2不僅在腎臟表達,在腸道上皮細胞中亦有表達,結合其腎臟尿酸轉運功能,ABCG2可能也參與了尿酸的腸道轉運。HOSOMI等[25]以14C標記的尿酸靜脈注射氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥大鼠,追蹤標記尿酸的體內分布情況,發現標記尿酸在大鼠腸道的表達僅次于腎臟,從實驗角度首次提出了ABCG2參與腸道尿酸分泌的觀點;并以ABCG2抑制劑伊克立達進行腸道閉環灌流實驗,發現抑制劑組的腸道尿酸清除率顯著低于正常組,以ABCG2抑制劑干預Caco2細胞,尿酸從細胞基底外側向頂側的極化性流動消失,在體外說明了ABCG2對腸道尿酸的轉運作用;使用基因敲除技術將小鼠體內的ABCG2基因敲除后,發現敲除后的小鼠在接受氧嗪酸鉀處理后,清除體內尿酸的效率明顯低于野生型小鼠,明確了ABCG2在腸道的促尿酸排泄作用。由此可見,ABCG2同時參與了機體尿酸排泄的腎內外途徑,其功能障礙不僅可直接影響腎臟的尿酸排泄,亦可通過降低腸道尿酸水平間接增加腎臟尿酸負荷,最終導致高尿酸血癥的發生[26]。

2.2 ABCG2與痛風性關節炎期 痛風性關節炎是痛風病尿酸鹽沉積性炎癥發生于關節的主要臨床表現,是痛風病病情進展的關鍵環節。痛風病發作時部分患者的臨床特征包括受累關節反復發作的紅、腫、熱、痛以及功能障礙,對患者的身體健康造成了嚴重影響[27]。

痛風性關節炎的發生主要涉及機體的固有免疫應答機制和炎癥反應相關通路。固有免疫應答是機體免疫系統的首道防線,可通過識別病原體相關分子模式(Pathogen Associated Molecular Patterns,PAMPs)和危險相關分子模式(Danger-associated Molecular Patterns,DAMPs)活化巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞等固有免疫細胞,啟動免疫應答。研究顯示,尿酸鈉(Monosodium Urate,MSU)晶體是一種強烈的炎癥刺激物,可作為一種內源性危險信號被固有免疫細胞識別,經過系列信號轉導,促進炎癥介質的產生并引發炎癥級聯反應,最終導致痛風炎癥反應的發生[28]。其中,炎癥介質白細胞介素-1β(Interleukin-1,IL-1β)是痛風炎癥反應的核心細胞因子。臨床研究顯示,痛風患者體內IL-1β水平顯著高于正常人群,痛風急性期患者體內的IL-1β水平更顯著高于痛風慢性期患者[29]。IL-1β能夠促進多種細胞因子和酶的釋放,其可以通過自分泌的方式刺激單核細胞釋放IL-8和前列腺素E2,還可以通過旁分泌的方式激活滑膜成纖維細胞分泌膠原酶和前列腺素E2,增加趨化因子和其他炎癥介質的表達,促進級聯反應和MSU沉積部位的炎癥細胞浸潤,誘導痛風炎癥反應的發生發展[30]。對IL-1β釋放的有效抑制亦是調節痛風炎癥反應的始動環節[31]。當痛風動物IL-1受體被敲除或給予IL-1抑制劑rilonacept時,MSU引起的關節腔炎癥反應顯著減輕。此外,IL-1β基因激活后編碼的是含N端前體序列的無活性分子pro-IL-1β,其需要在胱天蛋白酶-1(Caspase-1)剪切下,去除N端前體序列,生成有活性的IL-1β。目前研究發現關于MSU晶體介導的IL-1β產生涉及多條信號通路,包括Toll樣受體(Toll-like Receptors,TLRs)依賴的信號通路、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎癥小體依賴的信號通路、組織蛋白酶C依賴的信號通路等。

臨床研究發現,ABCG2與痛風性關節炎具有明顯相關性[32]。另一項臨床研究顯示,痛風性關節炎患者在非急性期和急性發作期,其ABCG2 mRNA表達水平都比無癥狀期顯著降低,這表明ABCG2 mRNA表達水平可以作為診斷原發性痛風性關節炎的輔助指標[33]。有學者發現經典抗痛風藥物秋水仙堿可有效干預環孢霉素下調ABCG2介導的急性痛風[34-36],而ABCG2可能通過炎癥反應誘發痛風性關節炎。有研究在體外以炎癥介質進行細胞干預實驗研究,并觀察ABCG2的表達情況,結果顯示,IL-1β可上調人MCF-7乳腺癌細胞系及其耐米托蒽醌衍生物MCF-7/MX細胞中ABCG2蛋白表達[37];以腫瘤壞死因子-α和IL-1β培養原代血管內皮細胞,其ABCG2 mRNA和蛋白表達顯著降低,而給予糖皮質激素抗炎藥可迅速上調其ABCG2表達水平[38]。CHEN等[39]應用ABCG2基因敲低的EC系EA.HY296進行ABCG2導致痛風性炎癥反應的細胞實驗,給予MSU晶體刺激后,細胞中IL-8和IL-1β的釋放明顯增加,提示ABCG2功能障礙可導致IL-8和IL-1β表達升高,引發炎癥反應,但其病理機制有待進一步探討。關于ABCG2與炎癥反應的關聯機制尚不清晰,有研究通過觀察直腸癌組織及鼻咽癌組織中ABCG2和核因子κB(Nuclear Factor κB,NF-κB)的表達,認為ABCG2受到NF-κB信號通路的正向調控;同時,通過體內外實驗發現ABCG2可抑制炎癥基因的表達,且相較于野生型小鼠,ABCG2基因敲除小鼠NF-κB信號通路激活,提示ABCG2可抑制NF-κB信號通路的激活[40]。

2.3 ABCG2與尿酸性腎病期 尿酸性腎病是痛風病尿酸鹽沉積性炎癥發生于腎臟的主要臨床表現,是痛風病病情進展的另一重要環節。尿酸性腎病是指人體尿酸合成升高或排出減少導致血尿酸升高,進而引起尿酸鹽堆積在腎臟組織,引發腎小管間質纖維化及炎癥反應等腎臟器質及功能損害[41],通常亦稱為痛風腎病,其特征是尿酸鹽沉積、腎小球損傷、腎小管上皮-間充質轉變(Epithelial-mesenchymal Transition,EMT)及腎小管間質纖維化,最終進展為終末期腎病(End-stage Renal Disease,ESRD),病情常呈進行性發展,直至腎衰竭[42]。

尿酸性腎病的發病機制與高尿酸及MSU引起腎臟纖維化及炎癥反應的相關信號通路有關,涉及細胞外調節蛋白激酶1/2(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK1/2)依賴的信號通路、NLRP3炎癥小體依賴的信號通路、TLRs依賴的信號通路及Wnt/β-連環蛋白依賴的信號通路等。高尿酸可通過誘導活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的產生激活ERK1/2,引起間質細胞增殖,導致腎小管間質損害[43]。MSU是不同腎細胞中NLRP3炎癥小體的激活劑[44],NLRP3炎癥小體活化后刺激IL-1β和IL-18 2種炎癥介質的分泌,IL-1β招募嗜中性粒細胞釋放更多的炎癥介質,并聚集血管壁上的炎癥細胞[45],引起腎小球和腎小管間質損傷以及腎纖維化[46]。TLR2和TLR4是TLRs家族與腎臟有關炎癥反應關系最為密切的2個亞型,MSU在細胞外時,能夠被細胞表面的TLR2和TLR4識別,從而引發多種轉錄因子(如NF-κB等)的活化,加速中性粒細胞的聚集,導致腎臟內一系列炎癥反應的發生[47]。Wnt/β-連環蛋白是腎臟發育的關鍵調節劑,在損傷后上調。在正常腎臟中,β-連環蛋白被由軸蛋白、腺瘤性大腸桿菌、酪蛋白激酶1以及糖原合成酶激酶-3β組成的復合物降解,幾乎沒有活性,但是,當Wnt存在時,β-連環蛋白將不再被降解,含量升高,進而誘發腎臟損傷,包括細胞凋亡、炎癥和纖維化[48]。

ABCG2可調控引發尿酸性腎病的相關信號通路而保護腎臟。ABCG2位于腎臟頂端膜上,在近端小管細胞中表達,對于腎臟中的尿酸排泄發揮關鍵的生理作用[49]。ABCG2表達升高有助于平衡機體尿酸水平和保護腎臟[50]。研究表明,當調節尿酸鹽轉運蛋白URAT1和ABCG2的表達,抑制GLUT9的表達時,能夠顯著降低尿酸水平,修復尿酸鹽誘導的腎損傷[51]。LIM等[52]發現hCMEC/D3細胞中抑制β-連環蛋白活化可導致ABCG2表達增加,增加尿酸排泄,降低尿酸水平,保護腎功能。此外,有研究顯示ABCG2基因位于上游基因原癌基因,絲氨酸/蘇氨酸激酶(Raf-1 Proto-oncogene,Serine/Threonine Kinase Gene,RAF1)和細胞外調節蛋白激酶(Extracellular Regulated Protein Kinases,ERK)之間,并參與ERK1/2信號通路下游基因表達的調控。同時,ABCG2功能障礙可提高尿酸水平并加重慢性腎病患者的腎功能不全和全身炎癥反應[53]。因此,ABCG2與導致尿酸性腎病的炎癥反應相關信號通路、ERK1/2、Wnt/β-連環蛋白依賴的信號通路等密切相關,ABCG2可能是改善尿酸性腎病的關鍵靶點。

3 ABCG2與中藥防治痛風病相關進展

2011年中華醫學會風濕病學分會發布的《原發性痛風診斷和治療指南》中提出急性發作期不開始進行降尿酸治療,已服用降尿酸藥物者發作時不需停用,以免引起血尿酸波動,延長發作時間或引起轉移性發作[2]。然而,2020年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)發布了“2020痛風臨床實踐指南(草案)”,這份指南對痛風的治療方法進行了更新,突破了以往的治療觀念,首次提出在痛風發作的同時進行降尿酸與抗炎治療,但目前臨床尚未見兼具降尿酸、抗炎的整體干預痛風病的藥物。中醫藥對痛風具有多方面的治療作用,是研發抗痛風藥物的重要方向。雖其機制未明,但在臨床上已有大量關于中藥整體干預痛風病的報道。如丹溪痛風湯合升降散既可緩解痛風患者的局部炎癥,又可通過方中威靈仙、蒼術、黃柏降尿酸進行痛風病的綜合防治[54]。

ABCG2是高效的尿酸外排轉運體,在尿酸排泄主要器官腎臟和腸道中均有高表達,可整體調控尿酸排泄途徑,且與痛風性炎癥反應密切相關,可干預痛風病的各個階段?？梢?ABCG2可能是關聯痛風病疾病進程的關鍵靶點。同時,結合痛風病病程分期、病理進展的前沿認識和目前降尿酸、抗炎兼顧的抗痛風整體治療需求,ABCG2可能是痛風病綜合防治藥物研發的關鍵靶點。目前尚無針對ABCG2的藥物研發,但已有大量調控ABCG2降尿酸、抗炎抗痛風病的中藥研究,如本課題組發現菊苣提取物可以調節腸道和腎臟的尿酸轉運通道,顯著提高腸道ABCG2的表達,降低腎臟URAT1的表達,同時有腎臟有機陰離子轉運蛋白1(Organic Anion Transporter 1,OAT1)表達增加的趨勢,從而可以降低尿酸水平;張洪長等[55]研究發現中藥葛根中的葛根素可能通過增加人腎皮質近曲小管上皮細胞內ABCG2基因蛋白的表達發揮降尿酸、抗痛風性關節炎的作用;盧芳等[56]認識到穿山龍總皂苷能幫助促進尿酸排泄,從而起到降低高尿酸血癥的作用,其作用機制是通過調節腎臟尿酸轉運體ABCG2來實現的。此外,穿山龍復方水煎液可以調節OAT1、OAT3、ABCG2基因的表達水平,促進尿酸的排泄,同時抑制URAT1、GLUT9基因的表達水平,減少尿酸的重吸收,從而對痛風性關節炎合并高尿酸血癥導致的痛風性腎病大鼠腎臟進行保護[57]?？梢?ABCG2可能是中藥發揮整體抗痛風病作用的潛在靶點。

4 小結

綜上所述,ABCG2作為一種跨膜轉運蛋白,主要表達在腸道、腎臟等組織中。ABCG2轉運尿酸的能力在痛風病的研究中發揮重要作用,同時,大量研究表明ABCG2可能是部分中藥發揮腸-腎綜合治療、整體抗痛風病的關鍵作用靶點,但其調控機制值得進一步深入研究。此外,ABCG2兼具多藥耐藥性,且轉運底物廣泛,而痛風病患者多存在藥物聯用現象,如何平衡藥物治療的風險-效益,同樣是以ABCG2為靶點開展痛風病防治藥物研發及其臨床合理使用需要考量的關鍵。