角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白指標對結直腸癌術后療效及預后的評估價值

潘佳銘 賀亞軍 仝雪薇

結直腸癌是中國繼肺癌和胃癌之后的第三大惡性腫瘤[1-2]。近年來，結直腸癌的發病率逐年升高，嚴重威脅著人們的健康。晚期結直腸癌的治療不能完全根治，需要在術后配合放化療，才能延長患者的生命[3]。結直腸癌是一種常見的癌癥，臨床上常用的方法是測定患者血清中癌癥標志物的含量來判斷患者的療效和預后[4]。研究表明，角蛋白19是一個很好的上皮細胞表型標志物，而外周血液中的細胞角蛋白19可分泌信使RNA（messenger RNA，mRNA），故角蛋白19在腫瘤患者中呈高表達[5]。相關報道顯示，C反應蛋白在結直腸癌中顯著升高，且與腫瘤相關的白蛋白有異常表達[6]。而國內在角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白檢測對結直腸癌術后療效、預后相對不足，為了探討三者的臨床預測價值，通過早期手段預測對結直腸癌患者預后評估具有積極意義。本研究旨在探討角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白聯合檢測在結直腸癌患者治療和預后判斷中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇新疆維吾爾自治區人民醫院2021年1月—2022年1月收治的98例結直腸癌患者，并通過病理證實確診。納入標準：（1）所有患者均符合《中國早期結直腸癌篩查流程專家共識意見（2019，上海）》[7]中結直腸癌的診斷標準，并通過病理學及其他專業檢查證實。（2）記錄完整，無遺漏。（3）入院治療前3個月沒有接受過有關的放射、化學治療，也沒有使用任何激素。（4）無轉移的病例。（5）全部為手術后的化學治療。排除標準：（1）有血源性或傳染病的患者。（2）并發其他惡性病變的患者。（3）心、肺、腎等重要器官有嚴重病變的患者。（4）免疫性疾病患者。（5）伴有精神病的患者。（6）對化療藥物不敏感的患者。其中男性69例，女性29例；年齡41～73歲，平均（57.75±5.21）歲；腫瘤分期（tumor node metastasis，TNM）：Ⅱ期31例，Ⅲ期35例，Ⅳ期32例；病變尺寸：病變尺寸≥5 cm者51例，＜5 cm者47例。本研究經醫院倫理委員會批準，并經患者及家庭成員知情同意。

1.2 方法

術后給予氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑的聯合化療。對于Ⅱ～Ⅲ期的患者，分別給予85 g/m2的奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格：50 mg）和400 g/m2的亞葉酸鈣（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20010615，規格：10 mL：0.1 g），2 h之內2次給藥。在靜脈注射400 g/m2的氟尿嘧啶（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050981，規格：0.25 g）后，在46 h的情況下，以2 400 g/m2的值為基準進行靜脈注射。第Ⅳ期的患者服用100 g/m2的奧沙利鉑，其他服用與第Ⅱ～Ⅲ期一樣。每組2周為1個療程，共6個療程。

1.3 觀察指標

治療前后對患者進行角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白的檢測，判定療效。于早晨取5 mL靜脈血，3 000 r/min，離心半徑為8 cm，離心時間為10 min，將血清分離，并置于-20 ℃下保存。角蛋白19用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定，C反應蛋白用免疫散射比濁法測定，白蛋白用博科K-1200B全自動生化分析儀測定。療效判定標準參照文獻[8]：完全應答（complete response，CR）即患者的病變完全消失，并且維持超過1個月；部分應答（partial response，PR）是指患者病變基本消失且持續時間超過1個月，且腫瘤最大直徑和最大經線的乘積＜50%；病情穩定（stable disease，SD），未見新發病變，且腫瘤最大直徑和最大縱軸乘積下降25%～49%，當出現新病變時，腫瘤最大直徑和最大縱軸乘積下降＜25%；疾病進展（progression disease，PD）基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶，和（或）非目標病灶進展。本研究以CR和PR為療效良好，SD和PD為療效欠佳。對所有患者進行持續1年的跟蹤隨訪，記錄所有患者存活、死亡等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白檢測對結直腸癌預測價值。AUC取值范圍0～1，以AUC值≥0.7為有預測價值，且數值越接近1預測價值越高。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較

治療后，患者的角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較 （）

表1 治療前后角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較 （）

時間角蛋白19（U/L）C反應蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）治療前（n＝98）5.26±1.3319.48±4.8443.25±5.15治療后（n＝98）3.16±1.0613.26±4.8729.78±5.18 t值12.2248.96818.255 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 不同治療水平下角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較

療效良好組在角蛋白19、C反應蛋白水平上低于療效欠佳組，白蛋白高于療效欠佳組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同治療水平下角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較 （）

表2 不同治療水平下角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較 （）

組別角蛋白19（U/L）C反應蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）療效良好組（n＝80）2.69±1.3612.36±3.1430.78±3.67療效欠佳組（n＝18）5.78±1.1917.69±2.6726.63±2.58 t值8.8966.6724.543 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 不同預后下角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較

存活組在角蛋白19、C反應蛋白水平上低于死亡組，白蛋白高于死亡組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預后下角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較（）

表3 不同預后下角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平比較（）

組別角蛋白19（U/L）C反應蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）存活組（n＝78）2.38±1.1112.37±3.6231.49±5.21死亡組（n＝20）5.61±1.9118.15±2.6325.06±4.49 t值9.8546.6915.054 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 臨床預測價值比較

基于模型公式：Y＝β0+β1×A+β2×B，本研究構建針對角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白的二元logistic回歸模型為Y（角蛋白19+C反應蛋白+白蛋白）＝27.144+角蛋白19×（-4.138）+C反應蛋白×（-1.922）+白蛋白×（0.725）。以直腸癌預后為狀態變量，3項差異有統計學意義的指標為檢驗變量，繪制ROC曲線。結果顯示，角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白在最佳截斷面積下的AUC值分別為0.822、0.921、0.899，都超過0.7，對直腸癌不良預后有預測價值。角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白聯合檢測的敏感度、特異度、AUC值與約登指數均高于3項指標單一檢測，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白水平對結直腸癌術后預測曲線圖

表4 聯合檢測下對結直腸癌患者預后價值分析

3 討論

結直腸癌是一種由多個基因組成的常見惡性腫瘤，主要發生在大腸、直腸和肛門[9-10]。結直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發生與患者本身的飲食習慣有關。因其臨床表現不明顯，多在中晚期被發現，術后易出現復發和轉移，預后較差，存活率較低[11]。因此，如何判斷患者的療效和預后，在臨床上就顯得尤為重要。在直腸癌的治療過程中，化療是一種非常重要的治療方式。然而，化療并不是所有患者都能夠獲得相同的療效。因此，為了評估直腸癌患者術后化療的療效，臨床需要從不同的機制水平進行評估。在這方面，腫瘤標志物檢測是一種常用的方法。腫瘤標志物是一種在腫瘤細胞或腫瘤相關細胞中產生的生化物質。通過檢測這些生化物質的水平，可以較為準確地評估患者的疾病狀態以及治療效果。角蛋白19是一種上皮源性細胞的骨架蛋白，在正常的上皮組織中有少量的表達，但是在一些上皮源性的惡性腫瘤，如胃腸道腫瘤、肺癌等，其水平可反映出腫瘤的代謝、增殖、凋亡等多個方面的發展進程和狀態[12]。研究表明，角質形成蛋白的表達水平與腫瘤的生長狀況有很大關系，角質形成蛋白的異常升高常預示著腫瘤的發生發展及預后較差[13]。結果發現，結直腸癌患者的角蛋白19表達顯著升高，且在化療后可被抑制。由于角蛋白19是一種骨架蛋白，當患者接受化療時，其水解產物會從腫瘤細胞中釋放到血液中，從而引起角蛋白19的迅速升高[14]。與此同時，本研究還發現，療效欠佳組、死亡組患者的角蛋白19水平高于療效良好組、存活組，這說明通過檢測角蛋白19水平對結直腸癌患者的療效及預后有一定的評估作用。

在治療癌癥的過程中，許多患者都會遭受蛋白質攝入不足的問題，這是由于癌癥細胞會消耗大量的蛋白質，從而導致身體的蛋白質供應不足[15]。因此，大多數患者首次就診時均是低蛋白血癥。在治療過程中，醫生通常會給患者提供高蛋白飲食，并配合藥物治療，以維持正常的蛋白質水平。然而，即便在接受治療的過程中，癌癥患者仍然很容易發生急性時相反應。這種反應是由于腫瘤細胞的生長過程中會產生一些特定的因素，這些因素會引發感染和持續的蛋白尿。這些反應會嚴重危及患者的生命；因此，醫生需要密切監測患者的身體狀況，及時采取必要的治療措施。除了蛋白質攝入不足和急性時相反應外，癌癥患者在治療過程中還會遭受到其他身體反應的困擾。如放療和化療可能會導致患者的免疫系統受損，從而導致患者容易感染。這些治療方法還可能會引起患者的惡心、嘔吐、腹瀉等不適癥狀。因此，在治療癌癥的過程中，醫生需要綜合考慮患者的身體狀況和病情，制定出最佳的治療方案，以盡可能減少患者的不適和痛苦。本研究發現，患者在治療前血紅蛋白含量一般很低，而在治療后，患者的血紅蛋白含量較治療前下降，表明患者有一定的營養不良，認為這可能是由于患者在接受化學治療后，消化道功能尚未完全恢復，攝入的養分也不夠充分。除了血紅蛋白含量之外，角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白等指標也被廣泛用于結直腸癌的療效和預后評估中。角蛋白19是一種屬于角質細胞的蛋白質，它可以作為結直腸癌的一個新的標志物，可以在術后評估中起到更準確的作用。而C反應蛋白是一種反映炎癥反應的蛋白質，術后的C反應蛋白水平可以反映出患者的炎癥反應情況，從而評估患者的預后。另外，白蛋白是一種重要的營養指標，它可以反映患者的營養狀況，術前和術后的白蛋白水平可以反映治療后營養狀況的改善情況，從而評估治療后的預后情況。

根據國內外的研究結果，腫瘤的發生和發展與慢性炎癥之間存在著一定的聯系，炎癥刺激會引起細胞不可逆的過度增殖，進而造成患者體內的細胞DNA被破壞，使患者的免疫功能降低。在這種情況下，腫瘤的生長并沒有被抑制，因此患者的炎癥反應會持續增加。結直腸癌是一種常見的腫瘤疾病，手術是治療結直腸癌的一種重要手段。然而，手術并不能完全消除癌細胞，術后的療效和預后評估非常重要。角蛋白19、C反應蛋白和白蛋白是評估結直腸癌術后療效和預后的重要指標。本研究中，患者的C反應蛋白水平在治療后有了一定的提高，這表明檢測C反應蛋白水平的高低對評價患者的治療效果是有幫助的。為了更深入地研究各個指標的檢測對患者預后的預測作用，本研究繪制了ROC曲線，結果顯示角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白在最佳截斷面積下的AUC值分別為0.822、0.921、0.899，都超過0.7，對直腸癌不良預后均有預測價值，且三者聯合檢測可預測結直腸癌術后化療患者預后的下曲線面積，其敏感度、特異度均比單獨檢測要高，這表明角蛋白19、C反應蛋白、白蛋白三者聯合檢測在評估結直腸癌術后化療患者的預后復發的過程中具有較高的準確度。與多種腫瘤標志物檢測相結合，從不同機制水平對直腸癌患者術后化療療效進行評估，具備了臨床實用價值。除了炎癥因素，腸道微生物的失衡也與直腸癌的發生相關。腸道內的微生物群落對于直腸癌的發展有著重要的影響。微生物群落的變化會導致腸道內免疫系統的失衡，從而影響直腸癌的發展和治療效果。因此，對于直腸癌患者的治療，僅僅依靠化療或單一的腫瘤標志物檢測是遠遠不夠的。需要從多個機制的水平對患者進行全面的評估，才能更加準確地評估療效和預測患者的生存率。這就需要運用多種檢測手段進行綜合評估，從而為患者的治療提供更加科學和有效的方案。

綜上所述，角蛋白19與C反應蛋白、白蛋白檢測可較為精確地對結直腸癌患者術后化療的療效進行預測，并且可成為直腸癌患者預后評價的一項有效的預測指標，在臨床應用上具有積極意義。然而，由于樣本規模、資金來源、人群區域分布等原因，本研究結果存在一定的誤差，有待于進一步地深入分析。