藥物基因檢測(cè)對(duì)難治性精神分裂癥患者治療預(yù)后的影響

朱建南 林曉方 王從杰

精神分裂癥的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制至今不明，臨床上只有30%～60%患者對(duì)抗精神病藥物有效，20%～30%的患者屬于難治性精神分裂癥，給社會(huì)和家庭帶來(lái)負(fù)擔(dān)。該病的治療目前仍以藥物為主，遺傳因素的差異性是導(dǎo)致藥物治療出現(xiàn)巨大個(gè)體差異的因素之一，遺傳因素的差異主要體現(xiàn)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體，藥物代謝酶，藥物靶點(diǎn)的遺傳多態(tài)性，這些因素與藥物效應(yīng)和毒性的個(gè)體差異密切相關(guān)。因此，在患者使用藥物之前，如果能夠明確患者的藥物相關(guān)基因類型，預(yù)先了解患者療效敏感及不良反應(yīng)少的藥物，就可以有效促進(jìn)臨床醫(yī)師制定更加科學(xué)的給藥方案。近年來(lái)研究顯示，將基因檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)療手段應(yīng)用于精神分裂癥治療效果較好，但基本上只針對(duì)某個(gè)基因進(jìn)行研究[1]。如能從藥物作用靶點(diǎn)和藥物代謝酶基因以及與藥物不良反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性方面，檢測(cè)不同患者所攜帶的等位基因和基因型對(duì)目前國(guó)內(nèi)普遍使用的16種抗精神病藥的應(yīng)答率和代謝情況，以此針對(duì)不同患者篩選出療效較好，應(yīng)答、代謝正常及不良反應(yīng)較少的抗精神病藥，將大大提高難治性精神分裂癥的治療效果。本研究旨在探討基因檢測(cè)指導(dǎo)下應(yīng)用抗精神病藥對(duì)難治性精神分裂癥臨床預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年6月江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院門診和住院的100例難治性精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國(guó)際疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)第10版》[2]（International classification of diseases-10，ICD-10）有關(guān)精神障礙中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）確診為難治性病例：符合《沈漁邨精神病學(xué)》[3]中有關(guān)難治性精神分裂癥的概念，指按通常方法進(jìn)行治療而不能獲得理想療效的一群患者，包括過(guò)去5年內(nèi)，至少使用過(guò)2種抗精神病藥物足量（400～600 mg/d氯丙嗪等效劑量）、足療程（4～6周）治療均沒(méi)有充分緩解[簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）總分≥45分，臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression，CGI）≥4分，或者4項(xiàng)陽(yáng)性癥狀中，至少2項(xiàng)≥4分]。（3）年齡16～60歲。（4）陽(yáng)性陰性癥狀量表（positive and egative symptom scale，PANSS）評(píng)分總分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種器質(zhì)性精神障礙。（2）精神活性物質(zhì)所致精神障礙。（3）對(duì)基因檢測(cè)篩選出的抗精神病藥過(guò)敏者。其中男性54例，女性46例；年齡16～59歲，平均（33.56±12.37）歲；病程5～41年，平均（31.26±9.37）年；PANSS評(píng)分61～85分，平均（69.13±5.47）分，社會(huì)功能評(píng)估量表（personal and social function assessment scales，PSP）評(píng)分21～42分，平均（34.84±4.03）分。本研究經(jīng)江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院藥學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-001）。

1.2 方法

入組后記錄患者的性別、年齡、婚姻、職業(yè)等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。刮取患者口腔黏膜上皮脫落細(xì)胞，送上?？道栳t(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇或聯(lián)合使用應(yīng)答最佳、副作用最少的抗精神病藥物治療，并根據(jù)相應(yīng)抗精神病藥使用要求，滴定藥物劑量至治療劑量，一般在1～2周滴定至治療量。

1.3 觀察指標(biāo)

PANSS量表共有30項(xiàng)，每個(gè)項(xiàng)目都有特定的操作定義和具體的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，并按照精神病理水平分7級(jí)評(píng)分：1-無(wú)；2-很輕；3-輕度；4-中度；5-偏重；6-重度；7-極重，最后算所有項(xiàng)目的總分，評(píng)分為30～210分[4]。TESS量表嚴(yán)重度評(píng)定癥狀的嚴(yán)重水平，33項(xiàng)目，對(duì)應(yīng)項(xiàng)目出現(xiàn)即得1分，0～8分可疑或較輕，＞8～16分輕度，＞16～24分中度，＞24～33分重度[4]。CGI療效指數(shù)分4級(jí)。（1）“無(wú)變化”，指癥狀毫無(wú)減輕或惡化。（2）“稍進(jìn)步”，指癥狀略輕。（3）“進(jìn)步”指癥狀有肯定進(jìn)步或部分癥狀消失[4]。（4）“顯進(jìn)”指癥狀完全或基本消失。PSP包括工作和學(xué)習(xí)、個(gè)人關(guān)系和社會(huì)關(guān)系、自我照料、擾亂及攻擊行為4個(gè)方面，每方面又分無(wú)、輕度、明顯、顯著、嚴(yán)重、非常嚴(yán)重6種嚴(yán)重程度，個(gè)人和社會(huì)功能從這4個(gè)方面6種嚴(yán)重程度累計(jì)打分，分值為1～100分[4]。威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)全過(guò)程在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行，記錄正確應(yīng)答數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性應(yīng)答數(shù)和持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)的分?jǐn)?shù)[4]。同時(shí)分別于治療前、治療后4、8、12、16周時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、腦電圖、肝功能和腎功能等輔助檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析和兩兩配對(duì)比較，每項(xiàng)比較前先進(jìn)行球形對(duì)稱檢驗(yàn)，如不對(duì)稱則采用Greenhouse-Geisser檢驗(yàn)結(jié)果；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用2個(gè)相關(guān)樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基因檢測(cè)推薦的首選治療藥物及聯(lián)合用藥情況

喹硫平：21例，阿立哌唑：19例，氯氮平：18例，氨磺必利：13例，利培酮：11例，帕利哌酮：9例，哌羅匹?。?例，齊拉西酮：3例，奧氮平：2例。其中聯(lián)合應(yīng)用2種藥物28例，均為基因檢測(cè)推薦的首選治療藥物聯(lián)用原治療藥物。

2.2 治療前后臨床療效和社會(huì)功能比較

2.2.1 治療前后PANSS和PSP評(píng)分比較

依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物治療4～16周PANSS評(píng)分均有降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；PSP評(píng)分均上升，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 100例患者治療前后PANSS和PSP評(píng)分比較（分，）

表1 100例患者治療前后PANSS和PSP評(píng)分比較（分，）

注：治療4、8、12、16周PANSS評(píng)分與治療前比較，t＝14.051、19.473、25.275、26.871，①P＜0.001；治療4、8、12、16周PSP評(píng)分與治療前比較，t＝8.696、12.439、17.395、19.782，①P＜0.001。

時(shí)間PANSS評(píng)分PSP評(píng)分治療前62.93±5.5530.14±4.26治療4周59.62±6.29①35.94±8.30①治療8周54.83±7.37①44.90±13.36①治療12周49.34±7.93①54.13±15.38①治療16周44.68±8.73①60.28±16.74①F值602.153257.585 P值＜0.001＜0.001

2.2.2 治療后8～16周GGI與治療后4周比較

治療8～16周臨床療效均優(yōu)于治療4周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 100例患者治療后8～16周GGI與治療后4周比較（例）

2.3 治療前后威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)評(píng)分比較

治療4～16周，正確應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)均有上升，錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)均下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表3。

表3 100例患者治療前后威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)評(píng)分比較（分，）

表3 100例患者治療前后威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)評(píng)分比較（分，）

注：治療4周分別與治療前比較，t＝15.547、22.719、17.642、20.097，①P＜0.001；治療8周分別與治療前比較，t＝17.908、21.865、12.249、21.553，②P＜0.001；治療12周分別與治療前比較，t＝17.633、18.254、5.426、20.042，③P＜0.001；治療16周分別與治療前比較，t＝21.707、21.460、11.423、21.888，④P＜0.001。

時(shí)間正確應(yīng)答數(shù)錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)持續(xù)性應(yīng)答數(shù)持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)治療前39.40±3.7779.53±3.0835.59±4.4459.53±2.87治療4周41.97±4.18①76.85±3.10①37.50±3.98①56.97±3.19①治療8周44.72±4.70②74.79±3.34②38.29±4.81②55.11±3.64②治療12周45.88±5.17③72.99±4.63③38.28±6.20③53.88±4.31③治療16周48.16±5.35④71.75±4.10④39.81±5.64④52.31±4.59④F值318.775254.90137.545314.776 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 藥物不良反應(yīng)比較

治療16周TESS評(píng)定與治療4周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表4。但治療16周的血常規(guī)、心電圖、腦電圖、肝功能和腎功能異常檢查與治療前比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 100例患者治療16周TESS與治療4周比較（例）

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性疾病，多種因素包括男性、陽(yáng)性家族史、陰性癥狀為主、起病年齡早、未治期長(zhǎng)、治療依從性差等易導(dǎo)致患者發(fā)展成難治性，難治性精神分裂癥具有病程長(zhǎng)、治愈率低、疾病進(jìn)展緩慢、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[5]。當(dāng)前難治性精神分裂癥的治療主要以抗精神病藥物為主，其鎮(zhèn)靜作用明顯，毒副作用也十分突出，如肝、腎損傷與不良反應(yīng)等，使患者服藥依從性逐漸降低[6-7]。藥物治療存在很大的個(gè)體差異，遺傳因素，即基因多態(tài)性是引起藥物效應(yīng)個(gè)體差異最為嚴(yán)重的因素之一[8]。抗精神病藥療效、不良反應(yīng)、有效治療劑量等與藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及靶基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)[9]。隨著藥物基因組學(xué)研究的深入，利用基因檢測(cè)指導(dǎo)抗精神病藥物的臨床治療成為一種新的手段，為難治性精神分裂癥患者的治療帶來(lái)希望[10]。

許多抗精神病藥物的臨床效果不佳，與藥物作用靶點(diǎn)不同和藥物代謝差異易發(fā)生的不良反應(yīng)有關(guān)，結(jié)合美國(guó)食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）公布的藥物基因標(biāo)記物注釋，確定多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）、多巴胺受體D3（dopamine receptor D3，DRD3）、5-羥色胺受體1A（serotonin-1A receptors，5-HTR1A）、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）、G-蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子-4（regulator of G-Protein signaling，RGS-4）、錨蛋白重復(fù)和激酶域1基因（位于DRD2受體附近）（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）以及ATP結(jié)合盒家族B運(yùn)載體1基因（ATP-binding cassette sub-family bmember1，ABCB1）等方面檢測(cè)入組患者所攜帶的基因型并對(duì)應(yīng)了解16種抗精神病藥的各自應(yīng)答情況；藥物代謝方面，主要從細(xì)胞色素P450同工酶1A2（cytchrome P450 protein-1A2，CYP1A2）、細(xì)胞色素P450同工酶3A4（cytchrome P450 protein-3A4，CYP3A4）、細(xì)胞色素P450同工酶（cytchrome P450 protein-2D6，CYP2D6），黑色皮質(zhì)素受體-4（melanocortin-4 receptor，MC4R），5-羥色胺受體（serotonin-2c receptors，5-HTR2C）等方面檢測(cè)入組患者所攜帶的等位基因和基因型，結(jié)合FDA公布的藥物基因標(biāo)記物注釋及已有的文獻(xiàn)研究結(jié)果，確定攜帶不同等位基因和基因型的患者對(duì)16種抗精神病藥的代謝情況及不良反應(yīng)情況[11]。

通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，分析和權(quán)衡基因檢測(cè)結(jié)果，確定使用藥物代謝速率正常，應(yīng)答率最佳，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥治療。本研究中治療后的PANSS、CGI、PSP及威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)優(yōu)于治療前（P＜0.001），與彭焱等[12]報(bào)道的結(jié)果相一致。眾所周知，藥物治療效果的好壞與藥物代謝和應(yīng)答有關(guān)，在藥物代謝相關(guān)途徑中的細(xì)胞色素P450酶系（cytchrome P450 protein，CYP450）是最主要的藥物代謝酶，CYP450的多種同工酶參與了精神科藥物的代謝，在個(gè)體和種族間存在較大差異，基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性不同，通過(guò)基因檢測(cè)，能避免選擇參與代謝的超快代謝型酶的藥物，從而保證血藥濃度在治療窗口內(nèi)的藥物優(yōu)先使用，同時(shí)通過(guò)基因檢測(cè)，能選出應(yīng)答最佳的藥物，故患者的陽(yáng)性、陰性癥狀恢復(fù)快，臨床療效、社會(huì)功能、認(rèn)知功能恢復(fù)就好[13]。

在所有精神分裂癥患者中，不能完全遵照醫(yī)囑用藥的比例為20%～60%，其中，藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致依從性較差的重要因素，治療依從性差也會(huì)導(dǎo)致精神分裂難治[14-15]。PHILLIPS等[16]研究發(fā)現(xiàn)在引起不良反應(yīng)的27種藥物中近60%的藥物是由至少1種呈多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝，且引起不良反應(yīng)的為代謝酶活性下降及失活的慢代謝型患者，說(shuō)明藥物不良反應(yīng)確實(shí)與藥物代謝酶基因多態(tài)性有一定的關(guān)聯(lián)。所以，在對(duì)精神分裂癥患者治療過(guò)程中開(kāi)展藥物基因檢測(cè)，對(duì)于患者的精準(zhǔn)化藥物治療具有重大的意義。本研究中，TESS評(píng)定與治療4周時(shí)比較，主要考慮有些患者剛開(kāi)始治療時(shí)未服藥物，結(jié)果顯示治療16周時(shí)TESS評(píng)定與治療4周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。但治療16周的血常規(guī)、心電圖、腦電圖、肝功能和腎功能異常檢查與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與TESS量表評(píng)定者的判定差別有關(guān)。不良反應(yīng)情況與蘭吳沅等[17]藥物基因組學(xué)檢測(cè)在難治性精神分裂癥患者中的臨床研究和劉吳斯博[18]在基于基因檢測(cè)的精神分裂癥個(gè)體化藥物治療的臨床研究中不良反應(yīng)發(fā)生率低相一致，主要是通過(guò)基因檢測(cè)，避免選擇代謝酶活性下降及失活的慢代謝型的藥物，不會(huì)出現(xiàn)超高的血藥濃度，從而降低了藥物對(duì)軀體的損害程度。此文的研究結(jié)果為《中國(guó)精神分裂癥防治指南》[19]中關(guān)于難治性精神分裂癥患者精準(zhǔn)治療的后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。

綜上所述，難治性精神分裂癥患者并非不可治，在治療前能借助基因檢測(cè)，選擇藥物正常代謝型、應(yīng)答最佳、發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，能夠使患者治療更為個(gè)體化、精準(zhǔn)化，能最大限度提高患者臨床療效和治療依從性。