五酯膠囊聯合熊去氧膽酸對老年慢性乙型肝炎患者的療效及免疫炎癥反應的影響

劉娟 嚴桐 裴建紅 楊業俊

【摘要】 目的：探討五酯膠囊聯合熊去氧膽酸膠囊對老年慢性乙型肝炎患者的治療效果及對免疫炎癥反應的影響。方法：研究對象為2020年10月—2022年10月在常州市第三人民醫院就診的136例老年慢性乙型肝炎患者，隨機分為兩組，各68例。對照組予以熊去氧膽酸膠囊治療，觀察組則在對照組基礎上增加五酯膠囊治療。兩組患者均接受為期3個月的治療，并進行隨訪觀察。對比兩組臨床療效及治療方案的安全性；檢測并對比兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、膽堿酯酶（ChE）、前清蛋白（PAB）、C反應蛋白（CRP）及免疫球蛋白G（IgG）水平。結果：相較于對照組（88.24%），觀察組總有效率（97.06%）更高（P<0.05）；治療后，兩組血清ALT、AST、GGT、CRP和IgG水平均有所降低，觀察組較對照組均更低，ChE和PAB水平均有所提高，觀察組較對照組均更高，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：聯合應用五酯膠囊和熊去氧膽酸膠囊在老年慢性乙型肝炎患者中有顯著療效，能促進肝功能的恢復，并顯著減輕體免疫炎癥反應，且治療安全性高。

【關鍵詞】 五酯膠囊 熊去氧膽酸膠囊 慢性乙型肝炎 免疫炎癥反應

Therapeutic Effect of Wuzhi Capsules Combined with Ursodeoxycholic Acid Capsules on Elderly Patients with Chronic Hepatitis B and Its Influence on Immune Inflammatory Reaction/LIU Juan， YAN Tong， PEI Jianhong， YANG Yejun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -126

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of Wuzhi Capsules combined with Ursodeoxycholic Acid Capsules on elderly patients with chronic hepatitis B and its influence on immune inflammatory reaction. Method： The study subjects were 136 elderly patients with chronic hepatitis B who were treated in Changzhou Third People's Hospital from October 2020 to October 2022， and they were randomly divided into two groups， 68 cases in each group. The control group was treated with Ursodeoxycholic Acid Capsules， and the observation group was treated with Wuzhi Capsules on the basis of the control group. Patients in both groups were treated for 3 months and followed up. The clinical efficacy and the safety of the treatment plan were compared between the two groups. Serum alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， γ-glutamyltransferase （GGT）， choline esterase （ChE）， prealbumin （PAB）， C reactive protein （CRP） and immunoglobulin G （IgG） levels were detected and compared between the two groups before and after treatment. Result： Compared with the control group （88.24%）， the total effective rate （97.06%） of the observation group was higher （P<0.05）. After treatment， the levels of serum ALT， AST， GGT， CRP and IgG in the two groups were all decreased， those in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of ChE and PAB in the two groups were all increased， those in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combined application of Wuzhi Capsules and Ursodeoxycholic Acid Capsules has a significant effect in elderly patients with chronic hepatitis B， which can promote the recovery of liver function and significantly reduce the immune inflammatory reaction， and the treatment safety is high.

[Key words] Wuzhi Capsules Ursodeoxycholic Acid Capsules Chronic hepatitis B Immune inflammatory reaction

First-author's address： Department of Hepatology with Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Changzhou Third People's Hospital， Changzhou 213000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.027

乙型肝炎是嚴重威脅我國公共衛生安全的傳染性疾病。盡管隨著恩替卡韋、替諾福韋等抗病毒藥物的廣泛應用，急性乙型肝炎患者已逐漸減少，但慢性乙型肝炎患者數量卻呈逐年上升趨勢[1]。由于目前乙型肝炎無法根治，隨著人口老齡化進程加重，老年慢性乙型肝炎患者比例也逐漸升高[2]。老年慢性乙型肝炎患者即使通過藥物長期穩定控制體內病毒復制水平，但仍會合并不同程度的肝功能損傷及免疫炎癥反應，因此，改善患者肝功能、降低體內炎癥因子水平也是提高患者預后的重要方法[3]。熊去氧膽酸是一種能有效改善膽汁淤積、減輕肝細胞損傷的親水性膽汁酸，其在多種原因導致的肝功能損傷疾病中均有應用[4-5]。五酯膠囊主要有效成分是五味子提取物，以往研究發現其具有促進肝細胞再生、調節免疫平衡的作用，常用于輔助肝炎患者的治療，但這兩種藥物聯合應用在老年慢性乙型肝炎患者中的療效尚未可知[6]?；诖耍狙芯恐荚谔骄课艴ツz囊聯合熊去氧膽酸對老年慢性乙型肝炎患者的療效及對免疫炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年10月常州市第三人民醫院收治的136例老年慢性乙型肝炎患者作為研究對象。納入標準：（1）滿足文獻[7]《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中所定義的慢性乙型肝炎診斷標準；（2）入組前已經接受了標準的抗病毒治療，且乙型肝炎病毒（HBV） DNA低于20 IU/mL；

（3）年齡≥60歲；（4）一般狀況良好，肝功能指標異常；（5）入組前1個月內未接受過保肝藥物治療。排除標準：（1）合并酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎或其他類型肝炎病毒所致的慢性肝炎；（2）合并嚴重的心、腦、肺等基礎疾病或器官功能障礙；（3）合并任何類型的良、惡性腫瘤；（4）入組時合并全身性或局部急、慢性感染；（5）自感無法堅持服藥。將患者隨機分為兩組，每組68例。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組患者均保持原有抗病毒治療方案，同時對患者進行合理生活方式、飲食結構的指導，建議患者戒煙、戒酒，增加日常體育鍛煉等。對照組給予熊去氧膽酸膠囊（生產廠家：Dr.Falk Phama GmbH，注冊證號：H20181059，規格：250 mg）口服治療，按時用少量水送服，每日劑量為10 mg/kg（如：體重60 kg，每日劑量2粒，早、晚各1粒；體重80 kg，每日劑量3粒，早、中、晚各1粒；體重100 kg，每日劑量4粒，早、中各1粒，晚2粒）或1粒/次（250 mg），3次/d。觀察組在對照組基礎上給予五酯膠囊（生產廠家：四川禾正制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字Z10983013，規格：每粒含五味子甲素11.25 mg）口服，2粒/次，3次/d。服用3個月。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 患者3個月治療結束后來本院接受臨床療效評定?；颊吒螀^無明顯壓痛或叩痛，所有肝功能指標恢復至正常范圍內，無皮膚、鞏膜黃染或肝病面容判定為顯效；患者肝區壓痛或叩痛癥狀較輕，肝功能指標基本恢復至正常，未見明顯皮膚、鞏膜黃染及肝病面容判定為有效；未達到上述癥狀、體征及肝功能指標恢復程度的患者判定為無效。總有效率=顯效率+有效率。

1.3.2 肝功能指標 治療前和3個月治療結束后，患者空腹狀態下抽取5 mL靜脈血，室溫離心后取上清血清。利用全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、膽堿酯酶（ChE）、前白蛋白（PAB）水平。

1.3.3 免疫炎癥相關指標 治療前和3個月治療結束后抽取空腹外周血5 mL，在室溫下以1 500 r/min離心15 min獲得上層血清樣本，通過酶聯免疫吸附法測定患者血清C反應蛋白（CRP）及免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3.4 安全性評估 在患者3個月治療過程中，記錄出現的任何治療相關不良反應，主要包括：腹痛、惡心、食欲減退、嗜睡、黃疸等。出現嚴重不良反應的患者應及時來本院或前往就近醫院治療，必要時可暫停正在使用的藥物治療方案。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0進行統計學分析。計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗（組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗）；計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比

觀察組年齡60～71歲，平均（65.0±2.2）歲；女28例（41.18%）、男40例（58.82%）；體重指數（BMI）20.65～23.07 kg/m2，平均（22.23±1.16）kg/m2；合并高血壓7例（10.29%）、糖尿病8例（11.76%）。對照組年齡61～69歲，平均（64.6±1.9）歲；女30例（44.12%）、男38例（55.88%）；BMI 20.04～23.08 kg/m2，平均（22.00±1.05）kg/m2；合并高血壓6例（8.82%）、糖尿病8例（11.76%）。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對比

觀察組治療總有效率（97.06%）明顯高于對照組（88.24%）（字2=3.886，P=0.049），見表1。

2.3 兩組肝功能指標對比

治療前兩組肝功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組患者ALT、AST及GGT水平較治療前均顯著降低，觀察組均明顯低于對照組，ChE及PAB水平較治療前均顯著升高，觀察組均明顯高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組免疫炎癥相關指標對比

治療前兩組血清CRP及IgG水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后CRP及IgG水平較治療前均顯著降低，且觀察組均明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性評估

觀察組患者發生腹痛2例，惡心2例，食欲減退2例，嗜睡1例，黃疸1例，不良反應總發生率為11.76%。對照組患者發生腹痛1例，惡心2例，食欲減退1例，嗜睡1例，黃疸1例，不良反應總發生率為8.82%。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

老年慢性乙型肝炎患者除了常規應用抗病毒藥物治療外，如何改善老年患者肝功能及免疫水平也是臨床面臨的重要問題[8]。熊去氧膽酸是具有親水性的非細胞毒性膽汁酸，以往研究發現，熊去氧膽酸可有效抑制內源性膽汁酸的合成、加快膽汁酸肝腸循環以抗膽汁淤積[9]。熊去氧膽酸與核苷酸類似物結合使用，能提高慢性乙型肝炎的治療效果，其原因可能與熊去氧膽酸具有調節患者免疫功能、促進肝細胞膜修復及肝細胞增殖的作用有關[10-11]。因此，熊去氧膽酸常作為輔助藥物治療多病因導致的肝臟損傷。五酯膠囊是以五味子提取物為主要成分的中成藥，現代藥理學實驗表明五味子制劑可有效降低患者ALT水平，因此臨床中可用于治療合并ALT升高的慢性肝炎[12-13]。同時，有研究發現五酯膠囊具有保護肝細胞膜完整性、維持肝細胞正常生理功能的作用，同時能夠顯著提高細胞色素P450含量，進而增強肝臟對體內代謝廢物的處理能力[14]。

在本研究中，觀察組患者治療總有效率為97.06%，而對照組患者治療總有效率僅為88.24%，觀察組各項肝功能指標均優于對照組，且兩組不良反應無明顯差異，以上結果說明，聯合應用五酯膠囊及熊去氧膽酸的效果明確，可有效改善老年慢性乙型肝炎患者的肝功能，且不增加不良反應。除了直接通過肝功能相關指標評價治療效果外，免疫炎癥水平也是反映老年慢性乙型肝炎患者療效的重要指標。CRP是反映患者體內急性炎癥水平及損傷的重要臨檢指標[15-16]。以往研究發現，在未治療的慢性乙型肝炎患者體內CRP的表達水平均較高，且與患者病情嚴重程度相關[17-18]。IgG是體內重要的免疫因子，會通過誘導下游炎癥因子分泌加劇局部或全身免疫炎癥反應，進而加重對肝組織及肝細胞的損傷[19-20]。本研究觀察組CRP及IgG水平降低均更顯著，說明聯合治療方案可更大限度地減輕老年慢性乙型肝炎患者體內免疫炎癥反應，有利于肝細胞的再生和肝功能的恢復。

本研究也存在一定局限性，首先，由于本研究僅在本院內募集患者，最終納入的病例數僅滿足最低樣本量計算公式的要求，我們課題組將在后續繼續關注臨床中合適的患者進行樣本量的擴充。其次，本研究僅觀察了患者治療期間不良反應發生率和短期療效，后續我們將通過電話、微信隨訪的方式進行患者長期療效及安全性的觀察研究。綜上所述，本研究創新性的發現五酯膠囊聯合熊去氧膽酸可降低炎癥及免疫因子水平，臨床效果顯著，且不增加不良反應。

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（收稿日期：2024-01-19） （本文編輯：陳韻）