雷珠單抗不同治療方案治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效比較

文美丹，何小娟，羅海燕，郝曉輝，楊帆

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院眼科，廣西桂林 541002

隨著我國人口老齡化形勢加劇，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（Branch Retinal Vein Occlusion, BRVO）的發(fā)病率也逐年升高，與其相關(guān)的黃斑水腫是視力下降的主要因素，同時還可能出現(xiàn)黃斑缺血以及新生血管相關(guān)后遺癥，從而導(dǎo)致永久性的視力下降[1]。雷珠單抗是人源化的單克隆抗體片段，具有分子量小以及穿透力強(qiáng)等特點[2]，通過與血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）發(fā)生中和而避免額外出現(xiàn)的血管關(guān)閉，其還可能會使已經(jīng)關(guān)閉的血管再次開放[3]。此外，雷珠單抗可逆轉(zhuǎn)與視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑和局部粘連過程，并促進(jìn)視網(wǎng)膜靜脈阻塞視網(wǎng)膜出血的吸收[4]。但由于雷珠單抗半衰期短，單次注射藥物僅可暫時緩解病情，該病復(fù)發(fā)率高，需重復(fù)注射藥物。故目前就使用玻璃體腔注射雷珠單抗治療的最佳方案以及再治療的標(biāo)準(zhǔn)仍然存在爭議[5]。基于此，本研究選取2020年7月—2022年1月廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院收治的60例（60眼）視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞相關(guān)黃斑水腫患者為研究對象，比較玻璃體腔注射雷珠單抗1+PRN方案和3+PRN方案的治療療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的60例（60眼）視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞相關(guān)黃斑水腫患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組30例，兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。患者及家屬知情并同意本研究。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)現(xiàn)視力下降到初次注藥的病程＜6個月的患者；②光譜域光學(xué)相干斷層掃描測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度＞250 μm的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過視網(wǎng)膜激光治療、藥物治療等者；②合并其他引發(fā)黃斑水腫或增加血管內(nèi)皮生長因子濃度的眼部疾病者；③合并青光眼等嚴(yán)重影響視力的眼病者；④在發(fā)病前6個月內(nèi)或隨訪觀察期間進(jìn)行過眼部手術(shù)者，如白內(nèi)障手術(shù)。

1.3 方法

1.3.1 儀器及藥物 LEICA眼科手術(shù)顯微鏡LEICA M620 F18，海德堡SD-OCT，瑞士Novartis Pharma SteinAG生產(chǎn)的雷珠單抗注射液。

1.3.2 治療方法 1+PRN組：在治療前及第1次注藥后1次/月隨診均進(jìn)行詳細(xì)的眼科檢查，使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測量最佳矯正視力（Best-corrected Visual Acuity, BCVA），對患者進(jìn)行眼壓的測量以及裂隙燈生物顯微鏡檢查。此外還需要進(jìn)行眼底鏡檢查和SD-OCT分析測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（Centralmacular Thickness, CMT）。患者初始1針玻璃體腔注藥后改為按需治療（Prore Nata, PRN）。玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗（國藥準(zhǔn)字S20170003；規(guī)格：10 mg/mL，0.20 mL/瓶）在手術(shù)室無菌條件下進(jìn)行。首先給予表面麻醉劑滴眼，用5%聚維酮碘清洗眼睛后，用30號針經(jīng)平坦部注入雷珠單抗0.5 mg（0.05 mL）。待小心地取出針頭后使用無菌棉簽輕壓注射部位，以防止返流。手術(shù)后進(jìn)行間接眼底鏡檢查和眼壓測量，以檢測任何與注射相關(guān)的并發(fā)癥。注射結(jié)束后，每6 h滴1次抗生素眼藥水，連續(xù)1周。PRN標(biāo)準(zhǔn)：在隨訪SD-OCT掃描中發(fā)現(xiàn)CMT＞250 μm或存在有明顯的黃斑水腫或漿液性視網(wǎng)膜脫離時則再次注射雷珠單抗，玻璃體腔注藥術(shù)由同一醫(yī)師完成，CMT測量3次取平均值。

3+PRN組：患者治療前及注藥后眼科檢查等均同1+PRN組。患者雷珠單抗璃體腔內(nèi)初始3次注射，即1次/月，連續(xù)3個月負(fù)荷治療后改為PRN治療。雷珠單抗注射標(biāo)準(zhǔn)及PRN標(biāo)準(zhǔn)均同1+PRN組。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較首次玻璃體腔注射雷珠單抗后1、3、6、12個月的BCVA，為方便統(tǒng)計分析，用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表測量BCVA后轉(zhuǎn)換為最小分辨角的對數(shù)視力（Logarithm of the Minimum Angle of Resolution, Log-MAR）；②比較首次玻璃體腔注射雷珠單抗后1、3、6、12個月的CMT；③比較1年中兩組PRN注射次數(shù)；④比較1年中兩組黃斑水腫復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料（BCVA、CMT、注射次數(shù)）用（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料（黃斑水腫復(fù)發(fā)率）用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BCVA比較

兩組患者治療前以及治療后1、3、6、12個月的BCVA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者BCVA比較（±s）

表2 兩組患者BCVA比較（±s）

組別1+PRN組（n=30）3+PRN組（n=30）t值P值治療前0.75±0.12 0.74±0.14 0.297 0.768治療后1個月0.69±0.12 0.68±0.15 0.285 0.777治療后3個月0.59±0.13 0.56±0.14 0.860 0.393治療后6個月0.46±0.12 0.45±0.13 0.310 0.758治療后12個月0.32±0.12 0.31±0.11 0.336 0.738

2.2 兩組患者CMT比較

兩組患者治療前以及治療后1、3、6、12個月的CMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者CMT比較[（±s），μm]

表3 兩組患者CMT比較[（±s），μm]

組別1+PRN組（n=30）3+PRN組（n=30）t值P值治療前491.23±23.21 490.22±25.62 0.160 0.873治療后1個月400.12±21.34 397.21±22.36 0.516 0.608治療后3個月345.12±20.11 344.26±20.12 0.166 0.869治療后6個月301.23±14.28 296.12±15.29 1.338 0.186治療后12個月276.37±11.20 274.12±12.36 0.739 0.463

2.3 兩組患者PRN注射次數(shù)比較

1年內(nèi)，1+PRN組PRN注射次數(shù)明顯少于3+PRN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表4。

表4 兩組患者PRN注射次數(shù)比較[（±s），次]

表4 兩組患者PRN注射次數(shù)比較[（±s），次]

組別1+PRN組（n=30）3+PRN組（n=30）t值P值PRN注射次數(shù)4.06±0.23 4.72±0.87 4.017＜0.001

2.4 兩組患者黃斑水腫復(fù)發(fā)率比較

1年內(nèi)，3+PRN組復(fù)發(fā)率略低于1+PRN組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者1年內(nèi)黃斑水腫復(fù)發(fā)率比較

3 結(jié)論

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞是臨床眼科相對較為常見的一種疾病類型，是視網(wǎng)膜上分支靜脈阻塞引起的視網(wǎng)膜供血不足，該疾病在臨床上主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管異常。它通常發(fā)生在年齡較大的人群中，并與高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性疾病有關(guān)。BRVO可分為中央靜脈阻塞和分支靜脈阻塞兩種類型，其中后者較為常見。其發(fā)病率僅次于糖尿病[6]。與之相關(guān)聯(lián)的黃斑水腫（Macular Edema, ME）是BRVO的常見并發(fā)癥之一，其是引起病患視力降低的主要因素。當(dāng)視網(wǎng)膜靜脈阻塞時，血液無法順利流回視網(wǎng)膜靜脈，導(dǎo)致局部黃斑區(qū)域的血管滲漏和水腫。在發(fā)病的最初階段，由于黃斑水腫在分離的視網(wǎng)膜細(xì)胞之間產(chǎn)生多個界面，導(dǎo)致光散射增加，并降低了神經(jīng)視網(wǎng)膜的透明度，引起可逆性的視力下降，但隨著黃斑水腫的持續(xù)存在，由于視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞外環(huán)境的改變，包括視網(wǎng)膜組織中的離子濃度、滲透壓和pH值，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞受損甚至凋亡，從而引起永久性的視力下降[7]。在自然病程中，60%的BRVO眼會出現(xiàn)持續(xù)性黃斑水腫，如果不治療，只有14%的慢性黃斑水腫患者的視力可達(dá)到20/40或更高，而86%的視力會低至20/50或更差。在大面積無灌注和視網(wǎng)膜缺血的眼睛中，可能會發(fā)生新生血管，導(dǎo)致玻璃體出血和孔源性或牽引性視網(wǎng)膜脫離。實際上，BRVO患者中有25%的眼睛發(fā)生了視網(wǎng)膜新生血管[8]。

治療BRVO繼發(fā)ME的主要目的是通過縮短水腫的持續(xù)時間來減少光感受器的損傷[9]，盡管嘗試了各種方法，但與BRVO相關(guān)的黃斑水腫的治療并不令人滿意。在20多年前，激光被認(rèn)為是治療BRVO繼發(fā)ME的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，激光光凝術(shù)有可能對患者正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)造成破壞，同時也無法解決出現(xiàn)的視網(wǎng)膜通透問題。因此，在提升患者視力方面，其效果并不明顯[10-11]。但隨著玻璃體注藥的出現(xiàn)，當(dāng)前，雷珠單抗被廣泛應(yīng)用于治療BRVO相關(guān)ME。玻璃體腔注射雷珠單抗的治療方案，在大多數(shù)的視網(wǎng)膜靜脈阻塞后黃斑水腫患者中都具有較為明顯的治療效果，但由于雷珠單抗半衰期短，在2～3個月內(nèi)經(jīng)常復(fù)發(fā)是其最常見的問題之一，需重復(fù)注射。關(guān)于治療方案，目前尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。故目前尚需要進(jìn)一步的前瞻性、雙盲和隨機(jī)的大隊列研究來決定使用什么方案進(jìn)行持續(xù)治療[14-15]。

彭夢穎等[16]研究發(fā)現(xiàn)兩種治療方案（1+PRN、3+PRN）可以達(dá)到相似的效果，特別是對于首次注射雷珠單抗反應(yīng)良好的患者。1+PRN組患者治療后1、3、6、12個月的BCVA分別為（0.62±0.31）、（0.59±0.33）、（0.60±0.32）、（0.61±0.36），CMT分別為（257.24±41.53）、（244.62±41.47）、（234.76±35.29）、（227.81±36.06）μm，與3+PRN比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。彭夢穎對納入研究的患者也開展了為期12個月的隨訪觀察，隨訪中的數(shù)據(jù)記錄顯示3+PRN組的患者PRN期間玻璃體腔注藥次數(shù)平均為3次，而1+PRN組的患者玻璃體腔注藥次數(shù)平均為2次，1+PRN組的患者注藥次數(shù)明顯少于3+PRN組（P＜0.001）。1+PRN的方案具有較低的成本和較高的安全性。本研究通過比較1+PRN方案和3+PRN方案的療效發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射雷珠單抗1+PRN方案在視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫患者中可以與3+PRN方案得到相似的中期功能改善，兩組患者在治療后1、3、6、12個月的BCVA、CMT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。1年內(nèi)，1+PRN組的雷珠單抗注射次數(shù)明顯少于3+PRN組（P＜0.001），與上述臨床研究存在高度的一致性。本研究還顯示，1年內(nèi)，3+PRN組復(fù)發(fā)率略低于1+PRN組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明1+PRN組治療方案亦具有較高的安全性。

綜上所述，與1+PRN方案相比，3+PRN方案在臨床應(yīng)用中并沒有帶來更好的功能結(jié)果或更低的治療需求，可進(jìn)一步開展1+PRN方案。