急性視網膜壞死綜合征的早期診斷及治療進展

田非兒 王玉清

【摘要】 急性視網膜壞死綜合征（acute retinal necrosis syndrome，ARNS）是一種主要由皰疹病毒感染引起的以重度全葡萄膜炎、視網膜壞死灶、視網膜動脈為主的視網膜血管炎、玻璃體炎、脈絡膜炎和后期視網膜裂孔及脫離為主要臨床表現的一組眼病綜合征。現階段ARNS的誤診率仍然較高，早期臨床表現缺乏特異性，導致ARNS患者治療棘手，致盲率高。ARNS一經確診，應立即行足量的抗病毒藥物聯合糖皮質激素對癥治療，預防性行視網膜激光光凝術，必要時行玻璃體切割術，盡可能留住患者生活視力。本文結合相關文獻，對ARNS的早期診斷及相關治療進展進行綜述。

【關鍵詞】 急性視網膜壞死綜合征 早期診斷 治療進展

Early Diagnosis and Treatment Progress of Acute Retinal Necrosis Syndrome/TIAN Feier， WANG Yuqing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -182

[Abstract] Acute retinal necrosis syndrome （ARNS） is a group of ophthalmic syndromes mainly caused by herpesvirus infection， with the main clinical manifestations of severe panuveitis， retinal necrosis， retinal vasculitis dominated by retinal artery， vitreous inflammation， choroiditis， and retinal hole and detachment at the late stage. At present， the misdiagnosis rate of ARNS is still high， and the early clinical manifestations lack specificity， which leads to the difficult treatment of ARNS patients and the high rate of blindness. Once ARNS is diagnosed， adequate antiviral drug combined with glucocorticoid symptomatic treatment should be performed immediately， and retinal laser photocoagulation should be prevented， vitrectomy should be performed if necessary， and patients should retain their living vision as much as possible. This article reviews the early diagnosis and treatment progress of ARNS based on relevant literatures.

[Key words] Acute retinal necrosis syndrome Early diagnosis Treatment progress

First-author's address： Department of Ophthalmology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.040

急性視網膜壞死綜合征（ARNS）是一個從眼前節到眼后節均受累的綜合征，起病急，進展快，預后差，是一種嚴重的致盲眼病。患者短期內會出現眼紅、眼痛、畏光、異物感、視力下降和眼前黑影等癥狀。在未接受正確治療的情況下，病程進展迅速，約70%的患者可累及健眼，大于50%的患者可出現因視網膜壞死導致的視網膜萎縮、玻璃體增殖牽拉導致的視網膜脫離，最后喪失視力。ARNS診斷缺乏特異性，相關文獻報道，ARNS誤診率高達70%以上，某些醫療單位的誤診率甚至高達100%[1]。很多初診患者被診斷為前葡萄膜炎、青光眼、玻璃體積血、視網膜脫離等。早期給予明確的診斷，進行及時、正確有效的治療，以改善患者的預后及提高生活質量，值得我們進一步的探索與研究。本文從ARNS的病因、臨床表現、輔助檢查及治療進展等進行了系統的討論與綜述，為ARNS的早期診斷及治療提供了思路。

1 病因

ARNS多認為與病毒感染有關，最常見的引起ARNS的病毒包括水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）1型、2型及EB病毒，其中以VZV最為多見[2-7]。約2/3的患者都是由VZV引起的（有報道顯示我國95%以上的ARNS由VZV引起[8]），其次是HSV。Morse等[9]認為ARNS患者呈雙峰型年齡分布，分別在20歲和50歲，其中20歲的年齡高峰多由HSV導致，50歲年齡高峰由VZV引起。ARNS多為單眼受累，男女發病率無差異。

2 發病機制

目前，ARNS的發病機制尚不明確。沒有學者針對發病機制進行系統的研究，關于該疾病仍然有許多問題需要我們解決。如果能明確ARNS的發病機制，就能從根源上對該疾病進行阻斷及治療，從而提高疾病的治療效果。目前有相關文獻認為主要的發病機制有3種[10]。

血管炎引起神經病變：視網膜血管炎會加重視網膜的缺血和壞死，但病毒侵犯導致血管炎的發病機制尚不能明確。然而，血-視網膜屏障功能遭到破壞，蛋白、炎癥趨化因子等進入玻璃體，引發增殖性玻璃體視網膜病變。ARNS晚期，由視網膜壞死進一步導致多發性視網膜裂孔、增殖性玻璃體視網膜病變牽引發生視網膜脫離。

眼內壁滲液壓迫視神經，導致視神經鞘周圍的缺血。

病毒感染直接導致視神經炎、壞死：原發性病毒感染及潛伏的病毒重新被活化后，可沿著動眼神經的副交感神經纖維到達虹膜及睫狀體，從而導致前葡萄膜炎。另一方面，病毒在神經核團和下丘腦的視交叉區完成復制，通過軸索轉運逆行至視網膜，導致細胞發生病理改變。此外，病毒感染還可發生免疫應答，導致視網膜壞死。

3 臨床表現和體征

ARNS分為0～Ⅳ期，0期：前驅期，單側患眼的眼紅、眼痛、畏光、眼前黑影等癥狀，部分患者發生眼壓升高、伴或不伴有角膜后沉著物（keratic precipitates，KP）的前葡萄膜炎、角膜炎；Ⅰ期：壞死性視網膜炎期，主要為視網膜周邊部出現黃白色小片狀壞死病灶，視網膜動脈變細甚至閉塞，病變可向后極部發展，有時合并視盤水腫；Ⅱ期：完全性視網膜壞死期，出現大范圍的視網膜壞死病變，炎性反應、壞死的視網膜組織碎屑引起重度玻璃體混濁；Ⅲ期：視網膜壞死消退期，通常發生在疾病4～12周，視網膜出現萎縮及血管閉塞；Ⅳ期：視網膜脫離期，視網膜壞死導致多發性裂孔，甚至大片網膜缺損，增殖性玻璃體視網膜病變牽引發生視網膜脫離，嚴重者可出現視網膜新生血管及眼內出血，最終導致眼球萎縮。

4 診斷標準

1994年，美國葡萄膜炎協會執行委員會定義ARNS基于以下臨床特征：（1）一個或多個邊界清楚的視網膜壞死病灶，位于視網膜周邊部；（2）若不進行抗病毒治療，病情進展迅速；（3）呈環向擴散的視網膜壞死病灶；（4）閉塞性視網膜動脈血管病變；（5）前房和玻璃體腔有炎性反應[11]。

5 輔助檢查

5.1 裂隙燈檢查

裂隙燈檢查可見不同程度的結膜充血和睫狀充血。角膜后可出現肉芽腫性前葡萄膜炎表征，主要為KP、前房細胞、房水閃輝均為陽性。部分患者發生眼壓升高，極少數可出現前房積膿。

5.2 眼底檢查

早期可出現輕度至重度玻璃體混濁，以后發展為顯著混濁，并出現纖維化。在眼底檢查中，周邊視網膜將會出現黃白色病灶，邊界不清，可伴有視網膜出血。此時不及時開始治療，變性區域進展累及后極部。急性閉塞性血管炎以視網膜動脈為主，累及脈絡膜，可表現為血管周圍出血、小動脈閉塞。晚期由于視網膜大片壞死、變薄、萎縮，導致20%～85%的治療眼可發生繼發性孔源性視網膜脫離，同時還可并發視神經萎縮、黃斑囊樣水腫、黃斑裂孔、黃斑前膜形成，最終視力嚴重下降[12-13]。

5.3 熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）

由于玻璃體炎的遮蓋，FFA的適用患者受到了限制，僅適用于玻璃體炎癥反應較輕的患者。FFA的優點是可清晰地顯示閉塞性動脈炎的征象和毛細血管無灌注區域。脈絡膜血管經常受累，FFA可能顯示早期低熒光和晚期滲漏區域。

5.4 影像學檢查

病毒性腦膜腦炎已被報道與ARNS相關。有神經系統既往史的患者需要進行進一步的影像學檢查。眼部B超是診斷視網膜脫離必不可少的檢查，特別是當玻璃體炎限制了患者的能見度時。此外，超聲檢查可以在玻璃體炎的炎癥反應遮擋下，顯示出視神經鞘的擴張。眼眶平掃或冠掃計算機體層成像（omputed tomograph，CT）可以診斷是否有視神經鞘增大及視神經水腫。磁共振成像有助于診斷視束、視交叉和外側膝狀體的病變，這些病變可發生在軸突擴散之中[14]。

5.5 實驗室檢查

目前臨床上主要應用血清、房水或玻璃體液進行TORCH檢查，其中T表示弓形蟲，O代表其他病原微生物如梅毒、帶狀皰疹，R表示風疹病毒，C表示巨細胞病毒，H表示HSV，該檢查用來檢測樣本中是否存在以上五種病原體特異性抗體。但對于隱性感染的患者，仍會出現陰性檢測結果。

5.6 聚合酶鏈式反應（PCR）

PCR技術通過抽取患者的玻璃體液和房水，可以迅速測出眼內是否有病毒脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），PCR技術敏感度、特異度高，對ARNS早期診斷及治療有重要的意義[15-17]，受到醫學界的廣泛關注，但其費用昂貴，操作困難，目前在國內尚未廣泛應用。

6 治療

6.1 抗病毒藥物治療

6.1.1 阿昔洛韋 阿昔洛韋是一種嘌呤核苷類似物，通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶來抑制病毒DNA的合成。阿昔洛韋可以預防對側眼發病，因此，是當前的一線抗病毒藥物，可通過口服、靜脈滴注或玻璃體腔注射術用藥。阿昔洛韋胃腸吸收有限，最初要靜脈滴注。常用劑量為：靜脈滴注，每次5～15 mg/kg，3次/d，持續1～3周，后改為口服用藥，400～800 mg/次，4、5次/d，持續6～14周。因該藥具有腎毒性的嚴重不良反應，在使用藥物期間，應密切監測腎功能[18-20]。

6.1.2 泛昔洛韋 泛昔洛韋是一種口服前藥，在肝臟中轉化為潘昔洛韋，它的胃腸吸收率高于阿昔洛韋，更適合口服給藥。常用劑量：初次用藥500 mg/次，3次/d，維持2周，后改為375 mg/次，2次/d，維持3周。

6.1.3 更昔洛韋 更昔洛韋的化學結構與阿昔洛韋相似，在阿昔洛韋治療效果不佳時可改為更昔洛韋。該藥口服生物利用率低，應靜脈滴注給藥。常用劑量：靜脈滴注5 mg/kg，2次/d，治療3周，之后改為5 mg/kg，1次/d，維持4周。

6.1.4 伐昔洛韋 伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，但它相比阿昔洛韋具有吸收快的優點，可在胃腸道和肝臟內迅速轉化，是阿昔洛韋3～5倍的生物利用度。常用劑量：口服用藥300～1 000 mg/次，3次/d，維持7 d。對于阿昔洛韋過敏者禁用；因伐昔洛韋具有腎毒性，腎功能不全者需根據肌酐清除率調整藥物劑量。

6.1.5 膦甲酸鈉 膦甲酸鈉僅用于對阿昔洛韋耐藥的ARNS患者。它可以非競爭性抑制病毒DNA聚合酶的磷酸鹽結合部位，進而阻斷病毒DNA鏈，具有抗病毒的作用。常用劑量：靜脈滴注，每8或12小時1次，每次滴注時間不少于1 h，每次40 mg/kg，維持2～3周。

6.2 糖皮質激素藥物治療

糖皮質激素的應用目前存在爭議，首先它有助于炎癥的吸收、抑制免疫應答所致的視網膜壞死，但是糖皮質激素可促進病毒的復制，因此需與抗病毒藥物聯合使用。目前認為在抗病毒藥物使用24～48 h后再行激素治療，不可單獨使用。

6.3 抗血小板聚集藥物治療

可通過藥物改善血小板的高凝狀態以減輕視網膜缺血、血管阻塞的癥狀，常采用阿司匹林、華法林、肝素這類抗凝藥物。

6.4 玻璃體腔內治療

一些病例報告支持玻璃體內使用膦甲酸鈉和更昔洛韋來治療ARNS[21]，甚至有學者認為可以同時使用這兩種藥物。Kauffman等[22]證實了與單獨藥物治療相比，聯合玻璃體注射術可將視網膜脫離風險降低35%～60%。建議用藥：更昔洛韋3 mg/次，4 d 1次，共5次。每次行注射術前抽取房水，檢測白細胞介素-8（IL-8）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，若均升高，需行更昔洛韋3 mg聯合膦甲酸鈉2.4 mg/次用藥。

6.5 預防性激光輔助治療

有學者認為激光光凝術可通過減少壞死部視網膜邊界處的瘢痕來降低ARNS患者視網膜脫離的發生率。對于無明顯屈光介質混濁及玻璃體嚴重炎癥反應的患者，可在壞死病灶邊緣的正常視網膜區域行視網膜激光光凝術，以達到預防性治療ARNS視網膜脫離的目的。

6.6 玻璃體切割術

當ARNS患者出現重度玻璃體炎癥反應、視網膜壞死病變區累及后極部、裂孔已出現在視網膜周邊部或有廣泛增殖性玻璃體視網膜病變時，需行玻璃體切除術治療[23]。但目前有學者認為，可通過早期行玻璃體切除術，清除玻璃體內壞死的組織碎屑、炎癥趨化因子，增加視網膜供氧及局部灌注，達到降低ARNS患者視網膜脫離發生率的目的。然而，這一理論仍存在爭議，Iwahashi等[24]研究顯示預防性玻璃體切除術并未改善ARNS患者的最終最佳矯正視力。

綜上所述，ARNS如果不能早期準確診斷并立即治療，致盲率極高。ARNS的診斷主要依靠臨床表現，FFA、眼部B超、PCR和CT等檢查，以及可以作為輔助診斷的病原學的實驗室檢測。對ARNS需行綜合性治療，以抗病毒藥物為基礎，根據病情進展情況進行玻璃體腔藥物內注射術、視網膜激光光凝術及玻璃體切除術等。目前對于ARNS的早期診斷及治療、用藥途徑和劑量，仍需要我們進一步的研究，來提高疾病的治療效果，改善患者的預后情況。

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（收稿日期：2023-08-11） （本文編輯：陳韻）